ضد تشنج / ضد صرع

دیازپام (والیوم)

دیازپام یک بنزودیازپین طولانی اثر با شروع سریع است که معمولا برای درمان اختلالات پانیک، اضطراب شدید، ترک الکل و تشنج استفاده می شود.

زمینه

یک بنزودیازپین با خواص ضد تشنج، ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده عضلانی و فراموشی و اثر طولانی مدت. اعمال آن با افزایش فعالیت اسید گاما آمینوبوتیریک انجام می شود. این دارو در درمان اختلالات اضطرابی شدید، به عنوان یک خواب آور در مدیریت کوتاه مدت بی خوابی، به عنوان آرام بخش و پیش دارو، به عنوان یک ضد تشنج و در مدیریت سندرم ترک الکل استفاده می شود. (از Martindale, The Extra Pharmacopoeia, ed 30, p589)

با توجه به سابقه تاریخی دیازپام به عنوان یک داروی متداول و موثر برای انواع نشانه ها، پیشرفت های معاصر در فرمولاسیون و تجویز دارو شامل توسعه و تایید FDA ایالات متحده یک فرمول تزریقی خودکار برای درمان سریع تشنج های کنترل نشده در سال 2015 است. 2016. ترکیب دیازپام، یک درمان موثر ثابت شده برای تشنج های حاد تکراری، با یک تزریق خودکار طراحی شده برای تزریق زیر جلدی که به سرعت و به راحتی تجویز می شود، پتانسیل جذب کامل و ثابت دارو و شروع سریع اثر را ارائه می دهد. این پیشرفت فعلی متعاقباً افزوده مهمی به قفسه سینه ابزار نجات درمانی برای بیماران مبتلا به صرع است .

گروه ها

تایید شده، غیرقانونی، تحقیقاتی، تایید شده توسط دامپزشک

ساختار

دیازپام یک بنزودیازپین طولانی اثر با شروع سریع است که معمولا برای درمان اختلالات پانیک، اضطراب شدید، ترک الکل و تشنج استفاده می شود.

دیازپام (والیوم)

وزن
میانگین: 284.74
تک ایزوتوپی: 284.071640755
فرمول شیمیایی
16 H 13 ClN 2 O

فارماکولوژی

نشانه

به طور کلی، دیازپام در مدیریت علامتی درجات خفیف تا متوسط ​​اضطراب در شرایطی که تحت سلطه تنش، برانگیختگی، بیقراری، ترس یا پرخاشگری هستند، مفید است که ممکن است در روان عصبی، واکنش های اضطرابی ناشی از شرایط استرس، و حالت های اضطرابی با جسمی رخ دهد. اصطلاح.

علاوه بر این، در ترک حاد الکلی، دیازپام ممکن است در تسکین علامتی بی قراری حاد، لرزش و هذیان حاد قریب الوقوع مفید باشد.

علاوه بر این، دیازپام یک مکمل مفید برای تسکین اسپاسم عضلات اسکلتی ناشی از اسپاسم رفلکس به آسیب‌شناسی‌های موضعی، مانند التهاب ماهیچه‌ها و مفاصل یا ثانویه به تروما است. اسپاستیسیته ناشی از اختلالات نورون حرکتی فوقانی، مانند فلج مغزی و پاراپلژی؛ آتتوز و نادر “سندرم مرد سفت”.

اطلاعات برچسب خاص از بریتانیا همچنین نشانه‌های خاص سنی را فهرست می‌کند، از جمله برای بزرگسالان: (1) تسکین کوتاه‌مدت (2 تا 4 هفته) فقط، اضطرابی که شدید، ناتوان‌کننده یا فرد را در معرض پریشانی غیرقابل قبول قرار می‌دهد. ، به تنهایی یا همراه با بی خوابی یا بیماری روان تنی، ارگانیک یا روان پریشی کوتاه مدت، (2) فلج مغزی، (3) اسپاسم عضلانی، (4) به عنوان کمکی به انواع خاصی از صرع (مانند میوکلونوس)، (5) رخ می دهد. ) درمان علامتی ترک حاد الکل، (6) به عنوان پیش داروی خوراکی برای بیمار عصبی دندانپزشکی، و (7) برای پیش دارو قبل از جراحی.

در همان اطلاعات برچسب بریتانیا، دیازپام در کودکان برای: (1) کنترل تنش و تحریک پذیری در اسپاستیسیتی مغزی در موارد منتخب، (2) به عنوان مکمل برای کنترل اسپاسم عضلانی در کزاز، و (3) خوراکی نشان داده شده است. پیش دارو

اسپری بینی دیازپام در بیماران 6 سال و بالاتر برای درمان دوره های متناوب و کلیشه ای فعالیت تشنجی مکرر که با الگوی معمول تشنج بیمار متفاوت است، اندیکاسیون دارد.

فارماکودینامیک
دیازپام یک بنزودیازپین است که دارای اثرات ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده عضلانی، ضد تشنج و فراموشی است. تصور می‌شود که بیشتر این اثرات ناشی از تسهیل عملکرد گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA)، یک انتقال‌دهنده عصبی مهارکننده در سیستم عصبی مرکزی است.
مکانیسم عمل
دیازپام یک آرام بخش بنزودیازپین با خواص ضد تشنج، آرام بخش، شل کننده عضلانی و فراموشی است.

بنزودیازپین ها مانند دیازپام به گیرنده های نواحی مختلف مغز و نخاع متصل می شوند. این اتصال باعث افزایش اثرات بازدارندگی گاما آمینو بوتیریک اسید (GABA) می شود . عملکردهای GABA شامل دخالت CNS در القای خواب است. همچنین در کنترل هیپنوتیزم، حافظه، اضطراب، صرع و تحریک پذیری عصبی نقش دارد.

هدف اقدامات ارگانیسم
آگیرنده گابا (A).
تعدیل کننده آلوستریک مثبت
انسان
آمحل اتصال بنزودیازپین گیرنده گابا (A).
لیگاند
انسان
جذب

پس از مصرف خوراکی، تصور می شود که دیازپام به سرعت و به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود، زیرا بیش از 90 درصد دیازپام جذب می شود و میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی 1 تا 1.5 ساعت با دامنه 0.25 تا 2.5 ساعت است.

در صورت مصرف با یک وعده غذایی با چربی متوسط، جذب به تأخیر می افتد و کاهش می یابد . میانگین زمان تاخیر در حضور غذا تقریباً 45 دقیقه است در حالی که 15 دقیقه ناشتا 15 دقیقه است . همچنین میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت در حضور غذا به حدود 2.5 ساعت در مقایسه با 1.25 ساعت ناشتا افزایش می یابد. این منجر به کاهش متوسط ​​​​Cmax 20٪ و کاهش 27٪ در AUC (محدوده 15٪ تا 50٪) در هنگام تجویز همراه با غذا می شود.

حجم توزیع
در مردان جوان سالم، حجم توزیع در حالت پایدار 0.8 تا 1.0 L/kg است .
اتصال به پروتئین
علیرغم اتصال زیاد به پروتئین های پلاسما (99-98 درصد) – عمدتاً آلبومین و تا حدی گلیکوپروتئین اسید α1 – دیازپام به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود و از سد خونی مغزی عبور می کند و بسیار محلول در چربی است که باعث می شود اثرات اولیه به به سرعت کاهش می یابد زیرا دوباره در رسوبات و بافت های چربی توزیع می شود.
متابولیسم

دیازپام توسط CYP3A4 و 2C19 به متابولیت فعال N-desmethyldiazepam N-دی متیله می شود و توسط CYP3A4 به متابولیت فعال تمازپام هیدروکسیله می شود. N-desmethyldiazepam و تمازپام هر دو بیشتر به اگزازپام متابولیزه می شود. تمازپام و اگزازپام بیشتر از طریق کونژوگه به ​​گلوکورونیک اسید از طریق گلوکورونیداسیون حذف می شوند.

علاوه بر این، اکسیداسیون دیازپام توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 انجام می شود. تشکیل دسمتیل دیازپام عمدتا توسط CYP2C19 و CYP3A و 3-هیدروکسی دیازپام (تمازپام) و اگزازپام توسط CYP3A. از آنجایی که CYP2C19 چندشکل است، متابولیسم‌های گسترده (EMs) و متابولیسم‌های ضعیف (PMs) دیازپام را می‌توان تشخیص داد. PM های دیازپام به طور قابل توجهی پاکسازی کمتری (12 در مقابل 26 میلی لیتر در دقیقه) و نیمه عمر حذف طولانی تری (88 در مقابل 41 ساعت) دیازپام را نسبت به EM ها پس از یک دوز خوراکی منفرد نشان دادند. همچنین، PM ها ترخیص کالا از گمرک کمتر، AUC بالاتر و نیمه عمر حذف بیشتر دسمتیل دیازپام داشتند .

مسیر حذف
دیازپام و متابولیت های آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند، عمدتاً به صورت مزدوج گلوکورونید آنها.
نیمه عمر
دیازپام دارای نیمه عمر دوفازی با فاز توزیع سریع اولیه و به دنبال آن یک مرحله حذف نهایی طولانی مدت 1 یا 2 روزه است. اثر آن با نیمه عمر طولانی‌تر 2 تا 5 روزه متابولیت فعال اصلی آن، دسمتیل دیازپام (نوردیازپام) بیشتر می‌شود، که نسبت نسبی آن در بدن با مصرف طولانی‌مدت افزایش می یابد. نیمه عمر پلاسمایی دیازپام در نوزادان، در افراد مسن و در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی طولانی می شود.
ترخیص کالا از گمرک
کلیرانس دیازپام 20 تا 30 میلی لیتر در دقیقه در بزرگسالان جوان است .
سمیت

علائم مصرف بیش از حد دیازپام عمدتاً تشدید اثرات درمانی (آتاکسی، خواب آلودگی، دیزآرتری، آرامبخشی، ضعف عضلانی، خواب عمیق، افت فشار خون، برادی کاردی، نیستاگموس ) یا تحریک متناقض است. در بیشتر موارد فقط مشاهده عملکردهای حیاتی مورد نیاز است.

مصرف بیش از حد زیاد ممکن است منجر به کما، آرفلکسی، افسردگی قلبی- تنفسی و آپنه شود، که نیاز به اقدامات متقابل مناسب (تهویه، حمایت قلبی عروقی) دارد.

اثرات مضعف تنفسی بنزودیازپین در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن مجاری هوایی جدی تر است. اثرات شدید در مصرف بیش از حد نیز شامل رابدومیولیز و هیپوترمی است. مصرف بیش از حد بنزودیازپین ها در ترکیب با سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل) ممکن است کشنده باشد و باید به دقت تحت نظر باشد.

به طور کلی، استفاده از دیازپام در زنان بالقوه باروری، و به طور خاص در دوران بارداری شناخته شده، تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که وضعیت بالینی خطر را برای جنین تضمین کند. این احتمال وجود دارد که یک زن در سنین باروری ممکن است در زمان شروع درمان باردار باشد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. همچنین باید به بیماران توصیه شود که اگر در طول درمان باردار شدند یا قصد باردار شدن داشتند باید با پزشک خود در مورد مطلوبیت قطع دارو در میان بگذارند .

هنگام استفاده از دیازپام در حین زایمان و زایمان باید احتیاط خاصی صورت گیرد، زیرا تک دوزهای بالا ممکن است باعث بی نظمی در ضربان قلب جنین و هیپوتونی، مکیدن ضعیف، هیپوترمی و افسردگی متوسط ​​تنفسی در نوزادان شود. در مورد نوزادان تازه متولد شده باید به خاطر داشت که سیستم آنزیمی درگیر در تجزیه دارو هنوز به طور کامل توسعه نیافته است (به ویژه در نوزادان نارس).

دیازپام وارد شیر مادر می شود. بنابراین تغذیه با شیر مادر در بیمارانی که دیازپام دریافت می کنند توصیه نمی شود .

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال زیر 6 ماه ثابت نشده است.

در بیماران مسن، توصیه می‌شود که دوز به کمترین مقدار مؤثر محدود شود تا از ایجاد آتاکسی یا آرام‌بخشی بیش از حد جلوگیری شود (2 تا 2.5 میلی‌گرم یک یا دو بار در روز، در ابتدا به تدریج در صورت نیاز و تحمل افزایش می‌یابد). تجمع گسترده دیازپام و متابولیت اصلی آن، دسمتیل دیازپام، به دنبال تجویز مزمن دیازپام در افراد سالم مرد مسن مشاهده شده است. متابولیت های این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد . از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد .

کاهش کلیرانس و اتصال به پروتئین و افزایش حجم توزیع و نیمه عمر در بیماران مبتلا به سیروز گزارش شده است. در چنین بیمارانی، افزایش 2 تا 5 برابری در میانگین نیمه عمر گزارش شده است. همچنین حذف تاخیری برای متابولیت فعال دسمتیل دیازپام گزارش شده است . بنزودیازپین ها معمولاً در انسفالوپاتی کبدی دخیل هستند. افزایش نیمه عمر نیز در فیبروز کبدی و هپاتیت حاد و مزمن گزارش شده است

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
دیازپام هیدروکلراید 6JD21U639H 52468-36-7 BPYZIOINRAWEQL-UHFFFAOYSA-N
بین المللی / مارک های دیگر
دیاپام (اوریون) نرویوم (سابا) رلانیم (گلاکسو اسمیت کلاین)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی
UNII
Q3JTX2Q7TU
شماره CAS
439-14-5
کلید InChI
AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N
InChI
InChI=1S/C16H13ClN2O/c1-19-14-8-7-12(17)9-13(14)16(18-10-15(19)20)11-5-3-2-4-6- 11/h2-9H،10H2،1H3
نام IUPAC
7-کلرو-1-متیل-5-فنیل-2،3-دی هیدرو-1H-1،4-بنزودیازپین-2-ون
لبخند می زند
CN1C2=C(C=C(Cl)C=C2)C(=NCC1=O)C1=CC=CC=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 125-126 چیس، جی. ثبت اختراع ایالات متحده 3,102,116; 27 آگوست 1963; اختصاص داده شده به Hoffmann-La Roche Inc. Reeder, E. and Sternbach, LH. ثبت اختراع ایالات متحده 3,109,843; 5 نوامبر 1963; اختصاص داده شده به Hoffmann-La Roche lnc. Reeder, E. and Sternbach, LH; ثبت اختراع ایالات متحده 3,136,815; 9 ژوئن 1964; اختصاص داده شده به Hoffmann- La Roche Inc. Reeder, E. and Sternbach, LH. ایالات متحده ثبت اختراع 3,371,085; 27 فوریه 1968; به شرکت Hoffmann-La Roche اختصاص داده شده است.
حلالیت در آب 50 میلی گرم در لیتر (در دمای 25 درجه سانتیگراد) YALKOWSKY، SH & DANNENFELSER، RM (1992)
logP 2.82 سانگستر (1994)
نفوذپذیری Caco2 -4.32 ADME Research، USCD
pKa 3.4 MERCK INDEX (1996)

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.0122 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 2.63 ALOGPS
logP 3.08 Chemaxon
logS -4.4 ALOGPS
pKa (قوی ترین پایه) 2.92 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 2 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 0 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 32.67 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 1 Chemaxon
انکسار 79.81 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 29.39 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 3 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر آره Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.9948
سد خونی مغزی + 0.9934
Caco-2 نفوذپذیر + 0.8867
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.661
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.5557
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.8383
ناقل کاتیون آلی کلیه بازدارنده 0.6152
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.6699
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.9116
بستر CYP450 3A4 لایه 0.8177
بستر CYP450 1A2 بازدارنده 0.8175
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.5562
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.858
مهارکننده CYP450 2C19 بازدارنده 0.5221
مهارکننده CYP450 3A4 بازدارنده 0.6423
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری بازدارنده CYP بالا 0.5693
تست ایمز غیر سمی AMES 0.9133
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.8312
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 1.0
سمیت حاد موش 2.5946 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9948
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.8734
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

چهار × 3 =