ضد تشنج / ضد صرع

فنی توئین

فنی توئین یک داروی ضد تشنج است که در پیشگیری و کنترل انواع تشنج استفاده می شود.

زمینه

فنی توئین به عنوان مشتقات هیدانتوئین طبقه بندی می شود و علیرغم شاخص درمانی محدودی که دارد، یکی از رایج ترین داروهای ضد تشنج است.  از زمان معرفی آن در حدود 80 سال پیش، فنی توئین نه تنها به عنوان یک ضد صرع موثر شناخته شده است، بلکه برای چندین نشانه دیگر مانند اختلال دوقطبی، محافظت از شبکیه چشم و بهبود زخم نیز مورد بررسی قرار گرفته است.

به پزشکان توصیه می شود که نظارت بر داروی درمانی را در بیمارانی که به فنی توئین نیاز دارند، آغاز کنند، زیرا حتی انحرافات کوچک از محدوده درمانی توصیه شده می تواند منجر به درمان غیربهینه یا عوارض جانبی شود. هر دو فرمولاسیون تزریقی و خوراکی فنی توئین در بازار موجود است.

ساختار

فنی توئین یک داروی ضد تشنج است که در پیشگیری و کنترل انواع تشنج استفاده می شود.

فنی توئین

وزن
میانگین: 252.268
تک ایزوتوپی: 252.089877638
فرمول شیمیایی
15 H 12 N 2 O 2

فارماکولوژی

نشانه
فنی توئین برای درمان تشنج های بزرگ، تشنج های جزئی پیچیده و پیشگیری و درمان تشنج در حین یا بعد از جراحی مغز و اعصاب تجویز می شود.  فنی توئین تزریقی و فسفنی توئین ، که فرمولاسیون پیش داروی استر فسفات فنی توئین است، برای درمان صرع وضعیت تونیک-کلونیک، و برای پیشگیری و درمان تشنج‌ هایی که در طول جراحی مغز و اعصاب رخ می‌دهند، اندیکاسیون دارند.
فارماکودینامیک

فنی توئین یک داروی ضد تشنج با شاخص درمانی محدود است. اگرچه محدوده درمانی توصیه شده بین 10-20 میلی گرم در لیتر ذکر شده است، تفاوت در سطوح آلبومین، ژنتیک، بیماری های همراه و ترکیب بدن می تواند دستیابی به دوز ایده آل فنی توئین را چالش برانگیز کند. برای مثال ، مطالعات تایید کرده‌اند که متابولیسم فنی‌توئین تحت تأثیر چندشکلی‌های ژنوتیپ CYP2C9 و احتمالاً پلی‌مورفیسم‌های ژنوتیپ CYP2C19 قرار می‌گیرد (این دومی به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است).

هیچ ارزشی ندارد که اگر چه فنی توئین به شدت به پروتئین متصل است، اما فقط بخش غیرمجاز قادر به اعمال یک اثر دارویی است. بنابراین، عواملی که درصد فنی توئین متصل به پروتئین را کاهش یا افزایش می‌دهند (به عنوان مثال: تجویز همزمان داروهایی که می‌توانند باعث جابجایی محل‌های اتصال پروتئین شوند) می‌توانند تأثیر قابل توجهی بر درمان با فنی‌توئین داشته باشند.

مکانیسم عمل

اگرچه فنی توئین برای اولین بار در سال 1946 در ادبیات ظاهر شد، دهه ها طول کشید تا مکانیسم اثر به طور خاص تر توضیح داده شود. اگر چه  چندین دانشمند متقاعد شده بودند که فنی‌توئین نفوذپذیری سدیم را تغییر می‌دهد، اما تا دهه 1980 این پدیده با کانال‌های سدیم دارای ولتاژ مرتبط نبود.

فنی توئین اغلب به عنوان یک مسدود کننده کانال سدیم غیر اختصاصی توصیف می شود و تقریباً تمام زیرگروه های کانال سدیم دارای ولتاژ را هدف قرار می دهد. به طور خاص، فنی توئین با مهار حلقه بازخورد مثبت که منجر به انتشار نورونی پتانسیل‌های عمل با فرکانس بالا می‌شود، از تشنج جلوگیری می‌کند.

هدف اقدامات ارگانیسم
آپروتئین کانال سدیم نوع 5 زیر واحد آلفا
بازدارنده
انسان
آپروتئین کانال سدیم نوع 1 زیر واحد آلفا
بازدارنده
انسان
آکانال تحت ولتاژ پتاسیم زیرخانواده H عضو 2
بازدارنده
انسان
آکانال کلسیم نوع L وابسته به ولتاژ
بازدارنده
انسان
آپروتئین کانال سدیم نوع 2 زیر واحد آلفا
بازدارنده
انسان
آپروتئین کانال سدیم نوع 8 زیر واحد آلفا
بازدارنده
انسان
Uزیرخانواده گیرنده های هسته ای 1 گروه I عضو 2 در دسترس نیست انسان
Uزیر واحد کانال سدیم بتا-1 در دسترس نیست انسان
Uپروتئین کانال سدیم نوع 3 زیر واحد آلفا در دسترس نیست انسان
Uگیرنده گابا (A). در دسترس نیست انسان
جذب
با توجه به شاخص درمانی باریک آن، نظارت بر داروی درمانی برای کمک به هدایت دوز توصیه می شود.  فنی توئین به طور کامل جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی به ترتیب 1.5-3 ساعت و 4-12 ساعت پس از تجویز فرمول رهش فوری و فرمول رهش طولانی مدت به دست می آید.  باید توجه داشت که جذب در شرایط مصرف حاد می تواند به طور قابل توجهی طولانی شود.
حجم توزیع
حجم توزیع فنی توئین تقریباً 0.75 L/kg گزارش شده است.
اتصال به پروتئین
فنی توئین تقریباً 90٪ به پروتئین متصل است.
متابولیسم

فنی توئین به طور گسترده متابولیزه می شود و ابتدا به یک واسطه اکسید آرن فعال تبدیل می شود .  تصور می شود که این واسطه واکنشی مسئول بسیاری از اثرات نامطلوب فنی توئین مانند سمیت کبدی، SJS/TEN و سایر واکنش های خاص است.  آرن اکسید به متابولیت هیدروکسی فنی توئین یا فنی توئین دی هیدرودیول متابولیزه می شود ، اگرچه اولی حدود 90 درصد متابولیسم فنی توئین را تشکیل می دهد.

جالب توجه است که دو استریو ایزومر متابولیت هیدروکسی فنی توئین توسط CYP2C9 و CYP2C19 تشکیل می شوند: (R)-p-HPPH و (S)-p-HPPH . هنگامی که CYP2C19 واکنش را کاتالیز می کند، نسبت استریوایزومرها تقریباً 1:1 است، در حالی که وقتی CYP2C9 واکنش را کاتالیز می کند، نسبت به شدت به نفع استریوایزومر “S” است. از آنجایی که متابولیسم فنی توئین تا حدی تحت تأثیر چندشکلی های ژنتیکی CYP2C9 و CYP2C19 است، می توان از این نسبت برای شناسایی انواع مختلف ژنومی آنزیم ها استفاده کرد.

EPHX1، CYP1A2، CYP2A6، CYP2C19، CYP2C8، CYP2C9، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 مسئول تولید متابولیت فنی توئین دی هیدرودیول هستند .

هیدروکسی فنی‌توئین می‌تواند توسط CYP2C19، CYP3A5، CYP2C9، CYP3A4، CYP3A7، CYP2B6 و CYP2D6 به متابولیت کاتکول فنی‌توئین متابولیزه شود یا توسط متابولیت‌های UGT1A6، UGT1A6، UGT4A9، UGT1AG و UGT1A1T به گلوکورونیداسیون تبدیل شود. که از طریق ادرار قابل دفع است.  از سوی دیگر، موجودیت فنی توئین دی هیدرودیول تنها به متابولیت کاتکول تبدیل می شود .

متابولیت کاتکول می تواند توسط COMT متیلاسیون شود و متعاقباً از طریق ادرار دفع شود یا می تواند خود به خود به فنی توئین کینون اکسید شود (NQO1 می تواند کینون را دوباره به متابولیت کاتکول تبدیل کند).

شایان ذکر است، اگرچه CYP2C18 در کبد ضعیف بیان می شود، این آنزیم در پوست فعال است و در هیدروکسیلاسیون اولیه و ثانویه فنی توئین نقش دارد.  این فعال‌سازی زیستی با واسطه CYP2C18 ممکن است با بروز واکنش‌های دارویی ناخواسته پوستی مرتبط با فنی توئین مرتبط باشد.

مسیر حذف
اکثر فنی توئین به صورت متابولیت های غیر فعال در صفرا دفع می شود.  تخمین زده می شود که 1-5٪ فنی توئین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود.
نیمه عمر
مصرف خوراکی: نیمه عمر فنی توئین بین 7 تا 42 ساعت و به طور متوسط ​​22 ساعت است.

تجویز داخل وریدی: نیمه عمر فنی توئین بین 10-15 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک
کلیرانس فنی توئین غیر خطی است. در غلظت‌های پایین‌ ترسرم (کمتر از 10 میلی‌گرم در لیتر)، دفع با سینتیک درجه اول مشخص می‌شود. با افزایش غلظت پلاسما، سینتیک به تدریج به سمت مرتبه صفر تغییر می کند و در نهایت پس از اشباع شدن سیستم به سینتیک مرتبه صفر می رسد.
سمیت

تجربه مسمومیت با فنی توئین به شرایط مصرف حاد محدود نمی شود، بلکه ممکن است به دلیل تداخلات دارویی یا به دلیل شرایط فیزیولوژیکی که بر آلبومین سرم (به عنوان مثال بیماری کلیوی) یا متابولیسم دارو تأثیر می گذارد، رخ دهد.  تغییرات دیگری که ممکن است منجر به سمیت فنی توئین شود شامل بارداری، سوء تغذیه و بدخیمی است.

سمیت فنی توئین اغلب بر سیستم قلبی عروقی و عصبی تأثیر می گذارد.  شایع ترین تظاهر سمیت بستگی به مسیر مصرف دارد.  عوارض جانبی قلبی عروقی معمولاً با تجویز داخل وریدی فنی توئین مرتبط است، در حالی که عوارض جانبی عصبی با تجویز خوراکی فنی توئین شایع تر است.

سمیت عصبی معمولاً به غلظت سرمی بستگی دارد. هنگامی که غلظت‌ها بین 10 تا 20 میلی‌گرم در لیتر باشد، نیستاگموس خفیف و نگاه جانبی ممکن است رخ دهد، در حالی که نیستاگموس مهم‌تر با غلظت‌های بین 30-20 میلی‌گرم در لیتر همراه است. در غلظت های 30-40 میلی گرم در لیتر، اختلال در گفتار، لرزش، تهوع، استفراغ و آتاکسی گزارش شده است. در موارد جدی‌تر که سطوح سرمی بین 40-50 میلی‌گرم در لیتر متغیر است، بیماران در معرض خطر بی‌حالی، گیجی و بیش‌فعالی هستند و در سطوح بالاتر از mg/L 50، ممکن است کما و تشنج رخ دهد.

فنی توئین به عنوان یک ضد آریتمی طبقه بندی می شود و به دلیل تأثیر آن بر کانال های سدیم دارای ولتاژ می تواند باعث بلوک های گره SA و AV و همچنین دیس ریتمی شود. علاوه بر این، از آنجایی که فنی توئین محلول کمی است، فرم تزریقی آن با پروپیلن گلیکول که یک تضعیف کننده قلب است، تجویز می شود. سرعت انفوزیون تزریقی فنی توئین به دلیل خطر افت فشار خون، برادی کاردی و آسیستول نباید از 50 میلی گرم در دقیقه تجاوز کند .

درمان سمیت فنی توئین غیر اختصاصی است و حول محور مراقبت های حمایتی است. یک دوز زغال فعال ممکن است برای جلوگیری از جذب فنی توئین در موارد مصرف حاد استفاده شود.

اگرچه همودیالیز در حذف فنی توئین نسبتاً مؤثر است، اما به دلیل خطرات مرتبط با این روش و اثربخشی کلی مراقبت های حمایتی، معمولاً توصیه نمی شود.

مسیرها
مسیر دسته بندی
مسیر عمل فنی توئین (ضد آریتمی). عمل دارویی
مسیر عمل فسفنی توئین (ضد آریتمی). عمل دارویی
مسیر متابولیسم فسفنی توئین (ضد آریتمی). متابولیسم دارو

 

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
فنی توئین سدیم 4182431BJH 630-93-3 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M

 

بین المللی / مارک های دیگر
Epanutin (Pfizer) Eptoin
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
شناسه های شیمیایی
UNII
6158TKW0C5
شماره CAS
57-41-0
کلید InChI
CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N
InChI
InChI=1S/C15H12N2O2/c18-13-15(17-14(19)16-13,11-7-3-1-4-8-11)12-9-5-2-6-10-12/ h1-10H, (H2,16,17,18,19)
نام IUPAC
5،5-دی فنیلیمیدازولیدین-2،4-دیون
لبخند می زند
O=C1NC(=O)C(N1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 295 درجه سانتی گراد MSDS
حلالیت در آب نامحلول در آب سرد MSDS
logP 2.47 HANSCH، C ET AL. (1995)
نفوذپذیری Caco2 -4.57 ADME Research، USCD
pKa 8.33 سانگستر (1994)

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.0711 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 2.26 ALOGPS
logP 2.15 Chemaxon
logS -3.6 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 8.49 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) -9 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 2 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 2 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 58.2 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 2 Chemaxon
انکسار 70.18 m3 · mol -1 Chemaxon
قطبی پذیری 25.48 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 3 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.9909
سد خونی مغزی + 0.976
Caco-2 نفوذپذیر + 0.8867
سوبسترای P-گلیکوپروتئین غیر بستر 0.5593
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.8782
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.987
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.8995
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.733
بستر CYP450 2D6 لایه 0.8911
بستر CYP450 3A4 غیر بستر 0.7591
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.9045
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.8304
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.935
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.9026
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.8309
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.8994
تست ایمز غیر سمی AMES 0.9132
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.855
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.992
سمیت حاد موش 2.1567 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9793
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.8916
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

چهار × چهار =