داروهای ضد عفونت

فلوکونازول

فلوکونازول یک ضد قارچ تری آزول است که برای درمان عفونت های قارچی مختلف از جمله کاندیدیاز استفاده می شود.

نام های تجاری

دیفلوکان

زمینه

فلوکونازول که معمولاً به نام دیفلوکان شناخته می شود، یک داروی ضد قارچی است که برای درمان عفونت های قارچی سیستمیک و سطحی در بافت های مختلف استفاده می شود. این دارو در ابتدا توسط FDA در سال 1990 تایید شد. این دارو یک ضد قارچ آزول است که از خانواده دارویی کتوکونازول و ایتراکونازول است . فلوکونازول دارای مزایای بسیاری نسبت به سایر داروهای ضد قارچی از جمله گزینه تجویز خوراکی است. مشخصات عوارض جانبی این دارو حداقل است. به عنوان یک درمان موثر برای عفونت های قارچی واژن در یک دوز ثابت شده است.

ساختار

فلوکونازول یک ضد قارچ تری آزول است که برای درمان عفونت های قارچی مختلف از جمله کاندیدیاز استفاده می شود.

فلوکونازول

وزن
میانگین: 306.2708
تک ایزوتوپی: 306.104065446
فرمول شیمیایی
13 H 12 F 2 N 6 O

فارماکولوژی

نشانه
فلوکونازول را می توان در درمان عفونت های قارچی زیر تجویز کرد:

1) عفونت قارچی واژن ناشی از کاندیدا 2) عفونت سیستمیک کاندیدا 3) کاندیدیاز مری و اوروفارنکس هر دو 4) مننژیت کریپتوکوکی 5) UTI (عفونت مجاری ادراری) توسط کاندیدا 6) پریتونیت (التهاب صفاق) ناشی از کاندیدا

یادداشتی در مورد پیشگیری از عفونت قارچی

بیمارانی که پیوند مغز استخوان دریافت می کنند و تحت درمان با سیتوتوکسیک شیمی درمانی و/یا پرتودرمانی قرار می گیرند ممکن است مستعد ابتلا به عفونت های کاندیدا باشند و ممکن است فلوکونازول را به عنوان درمان پیشگیرانه دریافت کنند.

یادداشتی در مورد آزمایشات آزمایشگاهی

تهیه نمونه برای کشت قارچ و سایر مطالعات مهم آزمایشگاهی مانند سرولوژی یا آسیب شناسی قبل از شروع درمان با فلوکونازول به منظور جداسازی ارگانیسم هایی که باید از طریق درمان از بین بروند توصیه می شود. شروع درمان قبل از در دسترس بودن نتایج مجاز است، با این حال، ممکن است پس از تایید نتایج آزمایشگاهی ارگانیسم عامل ایجاد کننده، تنظیم درمان ضروری باشد.

فارماکودینامیک

نشان داده شده است که فلوکونازول در برابر اکثر سویه‌های میکروارگانیسم‌های زیر فعالیت قارچ‌کشی نشان می‌دهد و عفونت‌های قارچی را درمان می‌کند :

کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا (بسیاری از سویه ها به طور متوسط ​​حساس هستند)، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا تروپیکالیس، کریپتوکوکوس نئوفورمانس

این امر از طریق مهار استروئیدی در سلول های قارچی، تداخل در سنتز و رشد دیواره سلولی و همچنین چسبندگی سلولی، در نتیجه درمان عفونت های قارچی و علائم آن به دست می آید.

فعالیت قارچی فلوکونازول همچنین در مدل‌های حیوانی طبیعی و دارای نقص ایمنی با عفونت‌های قارچی سیستمیک و داخل جمجمه ناشی از کریپتوکوکوس نئوفورمانس و برای عفونت‌های سیستمیک ناشی از کاندیدا آلبیکنس نشان داده شده است. توجه به این نکته ضروری است که ارگانیسم های مقاومی در برابر گونه های مختلف ارگانیسم های تحت درمان با فلوکونازول یافت شده اند. این امر نیاز به انجام تست حساسیت را زمانی که فلوکونازول به عنوان یک درمان ضد قارچی در نظر گرفته می شود، اثبات می کند.

یادداشتی در مورد اثرات استروئیدی فلوکونازول

نگرانی هایی وجود دارد که فلوکونازول ممکن است به دلیل مهار آنزیم های سیتوکروم کبدی با استروئیدها/هورمون های انسانی تداخل و غیرفعال کند. نشان داده است که فلوکونازول برای آنزیم های سیتوکروم P-450 قارچی نسبت به انواع آنزیم های سیتوکروم P-450 پستانداران انتخابی تر است . نشان داده شده است که فلوکونازول 50 میلی گرم روزانه تا 28 روز در افراد در سن باروری هیچ تأثیری بر غلظت تستوسترون پلاسما در مردان و غلظت پلاسمایی استروئیدها در زنان ندارد. در یک مطالعه بالینی ذکر شده در برچسب آژانس دارویی اروپا، دوز 200-400 میلی گرم فلوکونازول هیچ اثر بالینی مرتبطی بر سطوح استروئید یا پاسخ استروئیدی تحریک شده با ACTH در مردان سالم نشان نداد. مطالعات دیگر هیچ اثر قابل توجهی از فلوکونازول بر سطوح استروئید نشان نداده اند که این داده ها را بیشتر تایید می کند.

مکانیسم عمل

فلوکونازول یک مهارکننده بسیار انتخابی آنزیم وابسته به سیتوکروم P450 قارچی لانوسترول 14-α-دمیلاز است . این آنزیم به طور معمول برای تبدیل لانوسترول به ارگوسترول ، که برای سنتز دیواره سلولی قارچ ضروری است، عمل می کند. اتم نیتروژن آزاد که بر روی حلقه آزول فلوکونازول قرار دارد با یک اتم آهن که در گروه همی لانوسترول 14-α-دمیلاز قرار دارد متصل می شود. این از فعال شدن اکسیژن جلوگیری می کند و در نتیجه از دی متیلاسیون لانوسترول جلوگیری می کند و روند بیوسنتز ارگوسترول را متوقف می کند. استرول های متیله سپس در غشای سلولی قارچ تجمع می یابند که منجر به توقف رشد قارچ می شود.این استرول های انباشته شده بر ساختار و عملکرد غشای پلاسمایی سلولی قارچ تأثیر منفی می گذارند.

مقاومت به فلوکونازول ممکن است از تغییر در مقدار یا عملکرد آنزیم هدف (لانوسترول 14-α-دمیلاز)، دسترسی تغییر یافته به این آنزیم یا ترکیبی از موارد فوق ناشی شود.مکانیسم های دیگری نیز ممکن است دخیل باشند، و مطالعات در حال انجام است.

هدف اقدامات ارگانیسم
آسیتوکروم P450 51
بازدارنده
مخمر

جذب

خواص فارماکوکینتیک فلوکونازول پس از تجویز داخل وریدی (IV) و خوراکی (PO) قابل مقایسه است. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی فلوکونازول خوراکی بالای 90 درصد اندازه گیری می شود. هنگامی که یک دوز خوراکی مصرف می شود به طور گسترده در دستگاه گوارش جذب می شود.جذب خوراکی تحت تأثیر مصرف غذا با فلوکونازول قرار نمی گیرد، اما ممکن است زمان رسیدن به حداکثر غلظت را افزایش دهد.

Tmax (یا زمان لازم برای دستیابی به حداکثر غلظت) در یک مطالعه بالینی روی بیماران سالم دریافت کننده 50 میلی گرم بر کیلوگرم فلوکونازول 3 ساعت بود.

حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) در داوطلبان ناشتا و سالم بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. غلظت حالت پایدار در عرض 5 تا 10 روز پس از دوزهای خوراکی 50-400 میلی گرم یک بار در روز به دست می آید. تجویز دوز بارگیری در روز اول درمان با فلوکونازول، یا دو برابر دوز معمول روزانه، منجر به غلظت پلاسمایی نزدیک به حالت پایدار در روز دوم می شود. میانگین AUC (مساحت زیر منحنی) در داوطلبان سالم دریافت کننده 25 میلی گرم فلوکونازول 20.3 بود.

نکته ای در مورد فرم کپسول و پودر و سندرم های سوء جذب

اشکال کپسولی فلوکونازول اغلب حاوی لاکتوز است و نباید با عدم تحمل ارثی گالاکتوز، کمبود آنزیم لاکتاز Lapp یا سوء جذب گلوکز/گالاکتوز تجویز شود. فرم پودری که برای سوسپانسیون خوراکی استفاده می شود، ساکارز را به عنوان یک ماده تشکیل می دهد و نباید در بیمارانی که دچار کمبود فروکتوز، سوء جذب گلوکز/گالاکتوز و کمبود آنزیم ساکاراز ایزومالتاز هستند، استفاده شود .

حجم توزیع

گفته می شود که حجم ظاهری توزیع مشابه حجم توزیع آب کل بدن است. یک مطالعه بالینی بر روی داوطلبان سالم که 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم فلوکونازول مصرف کردند، 39 لیتر بود، بر اساس وزن بدن 60 کیلوگرم.

فلوکونازول نفوذ قابل توجهی را در بسیاری از مایعات بدن نشان می دهد، که این خاصیت است که آن را به یک درمان ایده آل برای عفونت های قارچی سیستمیک تبدیل می کند، به ویژه زمانی که در مدت طولانی تجویز شود. فلوکونازول علاوه بر عرق اکرین در غلظت های بالایی در لایه شاخی و درم اپیدرم پوست یافت می شود. فلوکونازول به خوبی در لایه شاخی انباشته می شود که در عفونت های قارچی سطحی مفید است. غلظت بزاق و خلط فلوکونازول مشابه غلظت پلاسما است.در بیمارانی که مننژیت قارچی تشخیص داده می شود، سطح فلوکونازول CSF (مایع مغزی نخاعی) حدود 80 درصد از سطوح پلاسمایی مربوطه اندازه گیری می شود. بنابراین، فلوکونازول از سد خونی مغزی عبور می کند. مننژها به طور فزاینده ای به فلوکونازول در حالت های التهابی نفوذ می کنند و درمان در مننژیت را تسهیل می کند.

اتصال به پروتئین

اتصال فلوکونازول به پروتئین کم است و 11 تا 12 درصد تخمین زده می شود.

متابولیسم

فلوکونازول به حداقل در کبد متابولیزه می شود. فلوکونازول یک مهارکننده CYP2C9، CYP3A4 و CYP2C19 است. دو متابولیت در ادرار داوطلبان سالمی که دوز 50 میلی گرمی فلوکونازول نشاندار شده رادیویی مصرف می کردند، شناسایی شد. یک متابولیت گلوکورونید شده در قسمت هیدروکسیل (6.5٪) و یک متابولیت N-اکسید فلوکونازول (2٪).همان مطالعه نشان داد که هیچ نشانه ای از برش متابولیک فلوکونازول مشاهده نشد، که نشان دهنده تفاوت در متابولیسم در مقایسه با سایر عوامل در همان کلاس دارویی است که به شدت در کبد متابولیزه می شوند.

مسیر حذف

در داوطلبان عادی، فلوکونازول عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود و تقریباً 80٪ از دوز تجویز شده در ادرار به عنوان داروی بدون تغییر اندازه گیری می شود. حدود 11 درصد از دوز به صورت متابولیت از طریق ادرار دفع می شود. مطالعه یک دوز نشاندار 50 میلی گرمی فلوکونازول نشان داد که 93.3٪ از دوز از طریق ادرار دفع می شود.

نکته ای در مورد نارسایی کلیه

فارماکوکینتیک فلوکونازول به طور قابل توجهی تحت تأثیر اختلال عملکرد کلیه است. دوز فلوکونازول در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها کاهش یافته است ممکن است نیاز به کاهش یابد. یک درمان 3 ساعته همودیالیز غلظت فلوکونازول پلاسما را حدود 50٪ کاهش می دهد.

نیمه عمر

نیمه عمر نهایی حذف در پلاسما تقریباً 30 ساعت (محدوده: 20-50 ساعت) پس از مصرف خوراکی است. نیمه عمر طولانی حذف پلاسما از درمان تک دوز برای کاندیدیازیس واژینال پشتیبانی می کند، یک بار در روز و یک بار در هفته برای سایر نشانه ها. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند و نیمه عمر می تواند به طور قابل توجهی در این بیماران افزایش یابد.

ترخیص کالا از گمرک

این دارو عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود و میانگین کلیرانس بدن در بزرگسالان 0.23 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم گزارش شده است. یک مطالعه بالینی روی افراد سالم، کلیرانس کلی 4.7 ± 19.5 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کلیوی 3.7 ± 14.7 میلی لیتر در دقیقه (1.17 ± 0.28 و 0.88 ± 0.22 L/h) را نشان داد.

ترخیص کالا از گمرک در جمعیت کودکان بسته به سن متفاوت است، همانطور که در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیز تغییر می کند.

سمیت

حاد خوراکی (LD50) : 1271 میلی گرم بر کیلوگرم (رت) MSDS

اطلاعات مصرف بیش از حد

مصرف بیش از حد فلوکونازول با توهم و پارانویا، گاهی اوقات به صورت ترکیبی همراه است.  در موارد مصرف بیش از حد، از درمان حمایتی استفاده کنید. ممکن است شستشوی معده لازم باشد.روشهای دیگر مانند دیورز اجباری یا همودیالیز نیز ممکن است مورد استفاده قرار گیرد.

نکته ای در مورد سمیت کبد

برچسب FDA هشدار می دهد که این دارو خطر سمیت کبدی را به همراه دارد. موارد نادر اما جدی از مسمومیت جدی کبدی گزارش شده است، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای جدی که از فلوکونازول استفاده می کنند. این گروه از بیماران در هنگام استفاده از فلوکونازول خطر مرگ و میر بیشتری دارند. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی، در طول درمان با فلوکونازول احتیاط کنید. افرادی که در طول درمان آزمایشات عملکرد کبدی غیرطبیعی دارند، باید به دقت از نظر ایجاد آسیب شدیدتر به کبد تحت نظر قرار گیرند. در صورتی که مصرف فلوکونازول به احتمال زیاد علت اصلی آسیب کبدی باشد باید قطع شود و باید به دنبال مراقبت های پزشکی بود. سمیت کبدی ناشی از فلوکونازول معمولاً برگشت پذیر است.

سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری

فلوکونازول هیچ شواهدی مبنی بر خطر سرطان زایی در موش ها و موش های صحرایی که به مدت 24 ماه به صورت خوراکی با دوزهایی معادل تقریباً 2 تا 7 برابر دوز توصیه شده برای انسان درمان شده بودند، نشان نداد. موشهای صحرایی نر که فلوکونازول را در دوزهای معادل دوزهای فوق درمانی انسانی دریافت کردند، افزایش بروز آدنوم سلولهای کبدی را نشان دادند. مطالعات سیتوژنتیک in vivo و in vitro هیچ نشانه ای از جهش کروموزومی را نشان نداد. اهمیت این یافته ها برای انسان ناشناخته است.

در بارداری استفاده کنید

مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد مصرف فلوکونازول در زنان باردار وجود ندارد. داده‌های انسانی موجود، افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی را پس از درمان زنان باردار با دوزهای استاندارد (کمتر از 200 میلی‌گرم در روز) فلوکونازول نشان نمی‌دهد، به نظر نمی‌رسد در سه ماهه اول، چه در یک دوز یا چند دوز، تأثیر منفی بر جنین داشته باشد. . چندین گزارش موردی، ناهنجاری‌های مادرزادی نادر اما قابل توجهی را که در نوزادانی که با دوزهای بالای 400 تا 800 میلی‌گرم در روز در معرض فلوکونازول قرار گرفتند، عمدتاً در سه ماهه اول بارداری، توصیف می‌کنند. یافته های مشابهی در مطالعات حیوانی مشاهده شد. اگر این دارو در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین مصرف فلوکونازول باردار شود، خطر باید به طور کامل مورد بحث قرار گیرد.

استفاده در پرستاری

فلوکونازول در غلظت های بالا در شیر مادر ترشح می شود. در صورت مصرف این دارو در دوران شیردهی احتیاط کنید.

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر
الازور فلوکازول فلوکوستات فلونیزول پریتنزول تریکان تری فلوکان
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات بدون نسخه
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
8VZV102JFY
شماره CAS
86386-73-4
کلید InChI
RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N
InChI
InChI=1S/C13H12F2N6O/c14-10-1-2-11(12(15)3-10)13(22,4-20-8-16-6-18-20)5-21-9-17- 7-19-21/h1-3,6-9,22H,4-5H2
نام IUPAC
2-(2،4-دی فلوروفنیل)-1،3-بیس(1H-1،2،4-تریازول-1-ایل)پروپان-2-اول
لبخند می زند
OC(CN1C=NC=N1)(CN1C=NC=N1)C1=C(F)C=C(F)C=C1

فرمهای مقدار مصرف

منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

3 × پنج =