داروهای ضد عفونت

جنتامایسین

جنتامایسین یک آمینوگلیکوزید است که برای درمان طیف گسترده ای از عفونت های هوازی در بدن استفاده می شود.

نام های تجاری

Gentak، Pred-G، Valisone-G

زمینه

جنتامایسین یک آمینوگلیکوزید باکتری کش است که در سال 1963 از Micromonospora purpurea کشف و جدا شد.  این یکی از آمینوگلیکوزیدهایی است که اغلب تجویز می شود به دلیل طیف فعالیت، هزینه کم و در دسترس بودن. جنتامایسین بر هر دو ارگانیسم های گرم مثبت و گرم منفی موثر است اما به ویژه برای درمان عفونت های گرم منفی شدید از جمله عفونت های ناشی از سودوموناس آئروژینوزا مفید است .  زمانی که جنتامایسین با سایر آنتی باکتریال ها مانند بتالاکتام ها تجویز شود، مزیت هم افزایی وجود دارد. این فعالیت هم افزایی نه تنها برای درمان عفونت های پیچیده مهم است، بلکه می تواند به بهینه سازی دوز و کاهش عوارض جانبی نیز کمک کند.

اگرچه جنتامایسین به خوبی تثبیت شده است و ممکن است در کاربردهای بالینی مختلف مورد استفاده قرار گیرد، اما با عوارض جانبی شدیدی از جمله سمیت کلیوی و سمیت گوش همراه است که ممکن است استفاده از آن را محدود کند.

ساختار

جنتامایسین یک آمینوگلیکوزید است که برای درمان طیف گسترده ای از عفونت های هوازی در بدن استفاده می شود.

جنتامایسین

وزن
میانگین: 1390.728
تک ایزوتوپی: 1389.901796041
فرمول شیمیایی
60 H 123 N 15 O 21

فارماکولوژی

مکانیسم عمل
3 مرحله کلیدی ورود آمینوگلیکوزیدها به سلول ها وجود دارد. اولین “فاز اتصال یونی” زمانی رخ می دهد که آمینوگلیکوزیدهای پلی کاتیونی به صورت الکترواستاتیکی به اجزای دارای بار منفی غشای سلولی باکتری از جمله با لیپوپلی ساکاریدها و فسفولیپیدها در غشای خارجی باکتری های گرم منفی و اسیدهای تیکوئیک و فسفولیپیدهای غشای گرافیتیو سلولی متصل می شوند. باکتری ها این اتصال منجر به جابجایی کاتیون های دو ظرفیتی و افزایش نفوذپذیری غشاء می شود که امکان ورود آمینوگلیکوزیدها را فراهم می کند. دومین «فاز I وابسته به انرژی» ورود آمینوگلیکوزیدها به سیتوپلاسم به نیروی محرکه پروتون متکی است و به مقدار محدودی از آمینوگلیکوزیدها به هدف اولیه درون سلولی خود – ریبوزوم 30S باکتریایی – دسترسی دارد.  این در نهایت منجر به ترجمه اشتباه پروتئین ها و اختلال در غشای سیتوپلاسمی می شود.  در نهایت، در مرحله “مرحله دوم وابسته به انرژی”، کشتن باکتریایی وابسته به غلظت مشاهده می شود. آمینوگلیکوزید به دلیل غشای آسیب دیده سیتوپلاسمی به سرعت در سلول تجمع می یابد و ترجمه اشتباه پروتئین و مهار سنتز تقویت می شود. ضرورت حمل و نقل فعال وابسته به اکسیژن توضیح می دهد که چرا آمینوگلیکوزیدها در برابر باکتری های بی هوازی بی اثر هستند.  از این رو، آمینوگلیکوزیدها هم اثرات باکتری‌کشی فوری از طریق اختلال در غشاء دارند و هم اثرات باکتری‌کشی تاخیری را از طریق اختلال در سنتز پروتئین. داده‌های تجربی مشاهده‌شده و مدل‌سازی ریاضی از این مدل دو مکانیزمی پشتیبانی می‌کنند. مهار سنتز پروتئین یکی از اجزای کلیدی اثربخشی آمینوگلیکوزیدها است. مطالعات ساختاری و بیولوژیکی سلولی نشان می‌دهد که آمینوگلیکوزیدها به 16S rRNA در مارپیچ 44 (h44)، نزدیک محل A زیرواحد ریبوزومی 30S متصل می‌شوند و برهمکنش‌های بین h44 و h45 را تغییر می‌دهند. این اتصال همچنین دو باقیمانده مهم، A1492 و A1493 را از h44 جابجا می‌کند، که با تقلید از تغییرات ساختاری طبیعی که با جفت‌سازی موفق کدون-آنتیکودون در سایت A رخ می‌دهد، می‌شود.  به طور کلی، اتصال آمینوگلیکوزید دارای چندین اثر منفی از جمله مهار ترجمه، شروع، طویل شدن و بازیافت ریبوزوم است. شواهد اخیر نشان می دهد که اثر دوم به دلیل یک محل اتصال دوم رمزی است که در h69 از 23S rRNA زیر واحد ریبوزومی 50S قرار دارد. همچنین، آمینوگلیکوزیدها با تثبیت ترکیبی که جفت شدن صحیح کدون-آنتیکودون را تقلید می کند، ترجمه مستعد خطا را ترویج می کنند. پروتئین های ترجمه نادرست می توانند در غشای سلولی ادغام شوند و باعث ایجاد آسیب هایی شوند که در بالا توضیح داده شد.

هدف اقدامات ارگانیسم
آپروتئین ریبوزومی 30S S12
کلاسور
اشریشیا کلی (سویه K12)
آRNA ریبوزومی 16S
کلاسور
باکتری های روده ای و سایر یوباکتری ها
آRNA ریبوزومی 23S
بازدارنده
باکتری های روده ای و سایر یوباکتری ها
آغشای خارجی باکتری
ادغام و بی ثباتی
باکتری ها
آغشای سیتوپلاسمی
ادغام و بی ثباتی
باکتری ها
Uسنتتاز NAD(+) وابسته به NH(3).
بازدارنده
Bacillus subtilis (سویه 168)
Uدی هیدروفولات ردوکتاز در دسترس نیست انسان
اتصال به پروتئین
مطالعات نشان داده اند که اتصال جنتامایسین به پروتئین پلاسما بین 0 تا 30 درصد بسته به روش آزمایش است.
متابولیسم
جنتامایسین متابولیسم کمی دارد یا اصلاً متابولیسم نمی کند.
مسیر حذف
جنتامایسین عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، 70 درصد یا بیشتر از دوز اولیه جنتامایسین را می توان در عرض 24 ساعت در ادرار بازیابی کرد. دفع جنتامایسین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به میزان قابل توجهی کاهش می یابد.
نیمه عمر
یک مطالعه که فارماکوکینتیک جنتامایسین را در کودکان و بزرگسالان ارزیابی کرد، میانگین نیمه عمر 75 دقیقه پس از تجویز داخل وریدی را گزارش کرد.  میانگین نیمه عمر مرتبط با تزریق عضلانی حدود 29 دقیقه بیشتر بود.  تب و کم خونی ممکن است منجر به نیمه عمر کوتاه تری شود، اگرچه تنظیم دوز معمولاً ضروری نیست. سوختگی‌های شدید نیز با نیمه‌عمر کوتاه‌تری همراه است و ممکن است منجر به کاهش غلظت سرمی جنتامایسین شود.
ترخیص کالا از گمرک
کلیرانس کلیوی جنتامایسین با کلیرانس فردی کراتینین قابل مقایسه است.
سمیت
مانند سایر آمینوگلیکوزیدها، سمیت کلیوی و سمیت گوش با جنتامایسین همراه است.  علائم سمیت کلیوی شامل افزایش کراتینین پلاسما و اوره است، در حالی که علائم سمیت گوش شامل مشکلات تعادل، حالت تهوع، وزوز گوش و کاهش شنوایی است.توجه به این نکته مهم است که سمیت کلیوی ناشی از آمینوگلیکوزیدها معمولاً برگشت پذیر است، در حالی که سمیت گوش به احتمال زیاد دائمی است. خطر هر دو مسمومیت با درمان طولانی مدت جنتامایسین افزایش می یابد. جنتامایسین در مقایسه با سایر آمینوگلیکوزیدها وستیبولوتوکسیک تر از کوکلئوتوکسیک است. متأسفانه، سمیت گوش مرتبط با جنتامایسین با دوز تجمعی، سطوح اوج و پایین یا برنامه دوز ارتباطی ندارد.  غیر قابل پیش بینی بودن سمیت گوش از نظارت دقیق بیمار در طول درمان پشتیبانی می کند.  در موارد مسمومیت یا مصرف بیش از حد، دارو باید فوراً قطع شود. همودیالیز ممکن است برای کاهش غلظت سرمی جنتامایسین شروع شود.
مسیرها
مسیر دسته بندی
مسیر عمل جنتامایسین عمل دارویی

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
جنتامایسین سولفات 8X7386QRLV 1405-41-0 RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N

 

بین المللی / مارک های دیگر
Alcomicin Bristagen G-Mycin Genoptic (Allergan) Gentacidin Gentafair Gentamar Jenamicin Ocu-Mycin Spectro-Genta U-gencin (U-Liang)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات بدون نسخه
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی
UNII
T6Z9V48IKG
شماره CAS
1403-66-3
کلید InChI
NPEFREDMMVQEPL-RWPARATISA-N
InChI
InChI=1S/C21H43N5O7.C20H41N5O7.C19H39N5O7/c1-9(25-3)13-6-5-10(22)19(31-13)32-16-11(23)7-12(24)17( 14(16)27)33-20-15(28)18(26-4)21(2,29)8-30-20;1-8(21)12-5-4-9(22)18( 30-12)31-15-10(23)6-11(24)16(13(15)26)32-19-14(27)17(25-3)20(2,28)7-29- 19;1-19(27)7-28-18(13(26)16(19)24-2)31-15-11(23)5-10(22)14(12(15)25)30- 17-9(21)4-3-8(6-20)29-17/h9-20,25-29H,5-8,22-24H2,1-4H3;8-19,25-28H,4- 7,21-24H2,1-3H3;8-18,24-27H,3-7,20-23H2,1-2H3/t9?,10-,11+,12-,13+,14+,15- ,16-,17+,18-,19-,20-,21+;8?,9-,10+,11-,12+,13+,14-,15-,16+,17-,18 -,19-,20+;8-,9+,10-,11+,12-,13+,14+,15-,16+,17+,18+,19-/m110/s1
نام IUPAC
(2R,3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,6S)-3-amino-6- (1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy}-2-hydroxycyclohexyl]oxy}-5-methyl-4-(methylamino)oxan-3،5-diol. (2R,3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,6S)-3-amino-6- (آمینو متیل) اگزان-2-ایل] اکسی}-2-هیدروکسی سیکلوهگزیل] اکسی}-5-متیل-4-(متیلامینو) اکسان-3،5-دیول. (2R,3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,6S)-3-amino-6- [1-(متیل آمینو) اتیل] اگزان-2-ایل] اکسی}-2-هیدروکسی سیکلوهگزیل]اکسی}-5-متیل-4-(متیلامین) اکسان-3،5-دیول
لبخند می زند
[H][C@@]1(CN)CC[C@@H](N)[C@@H](O[C@]2([H])[C@@H](N)C [C@H](N)[C@H](O[C@@]3([H])OC[C@](C)(O)[C@H](NC)[C@H ]3O)[C@H]2O)O1.[H][C@]1(CC[C@H](N)[C@@H](O[C@]2([H])[ C@@H](N)C[C@H](N)[C@H](O[C@@]3([H])OC[C@](C)(O)[C@ H](NC)[C@H]3O)[C@H]2O)O1)C(C)N.[H][C@]1(CC[C@H](N)[C@@ H](O[C@]2([H])[C@@H](N)C[C@H](N)[C@H](O[C@@]3([H] )OC[C@](C)(O)[C@H](NC)[C@H]3O)[C@H]2O)O1)C(C)NC

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 105 درجه سانتیگراد PhysProp
logP -3.1 در دسترس نیست

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 12.6 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -1.6 ALOGPS
logP -3.1 Chemaxon
logS -1.6 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 12.55 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 10.12 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 5 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 12 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 8 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 199.73 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 19 Chemaxon
انکسار 118.02 m 3 ·mol -1 Chemaxon
قطبی پذیری 51.52 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 9 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند آره Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان 0.944
سد خونی مغزی 0.9826
نفوذپذیر Caco-2 0.6987
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.6882
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.6808
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.9586
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.8738
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.8001
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.8314
بستر CYP450 3A4 لایه 0.5917
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.9034
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.891
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.9331
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.9043
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.9517
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.9294
تست ایمز غیر سمی AMES 0.7338
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.9696
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.9588
سمیت حاد موش 2.0383 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9954
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.8784
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

15 + 2 =