وانکومایسین یک آنتی بیوتیک گلیکوپپتیدی است که برای درمان عفونت های باکتریایی شدید اما حساس مانند عفونت های MRSA (استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین) استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

آنتی باکتریال به دست آمده از Streptomyces orientalis. این یک گلیکوپپتید مربوط به ریستوستین است که تجمع دیواره سلولی باکتری را مهار می کند و برای کلیه ها و گوش داخلی سمی است.

از 29 ژانویه 2018، فیروانک CutisPharma تنها گزینه درمانی مایع خوراکی ونکومایسین مورد تایید FDA است که برای درمان اسهال و انتروکولیت مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس ، از جمله سویه های مقاوم به متی سیلین [LP1196] موجود است. انتظار می رود چنین فرمولاسیون مایع خوراکی ، درمان اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل را در مقایسه با محصولات ترکیبی تخصصی که قبلاً در دسترس بود [LP1196] قابل دسترس تر کند.

 ساختار

وانکومایسین

وزن

میانگین: 1449.254
تک ایزوتوپی: 1447.430199787

فرمول شیمیایی

C ₆₆ H ₇₅ Cl ₂ N ₉ O ₂₄

فارماکولوژی

نشانه

تزریق داخل وریدی، ونکومایسین در بیماران بزرگسال و کودکان برای درمان سپتی سمی، اندوکاردیت عفونی، عفونت های پوست و ساختار پوست، عفونت های استخوانی و عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی اندیکاسیون دارد. ^{وانکومایسین} به صورت خوراکی در بیماران بزرگسال و کودکان برای درمان اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل و برای انتروکولیت ناشی از استافیلوکوکوس اورئوس (از جمله سویه های مقاوم به متی سیلین) اندیکاسیون دارد.

فارماکودینامیک

وانکومایسین یک پپتید غیر ریبوزومی گلیکوزیله سه حلقه ای شاخه ای است که اغلب به عنوان “آخرین دارو” محفوظ است و تنها پس از شکست درمان با سایر آنتی بیوتیک ها استفاده می شود. نشان داده شده است که ونکومایسین در برابر بیشتر سویه‌های میکروارگانیسم‌های زیر، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است: لیستریا مونوسیتوژنز ، استرپتوکوک پیوژنز ، استرپتوکوک پنومونیه (از جمله سویه‌های مقاوم به پنی‌سیلین)، استرپتوکوکوس آگالاکتیوس ، گونه‌های استرپتوکوکوس آگالاکتیوس، آگالاکتیوسگونه ها. ترکیبی از وانکومایسین و یک آمینوگلیکوزید در شرایط آزمایشگاهی علیه بسیاری از سویه‌های استافیلوکوکوس اورئوس، استرپتوکوک بوویس، انتروکوک‌ها و استرپتوکوک‌های گروه ویریدانس عمل می کند.

مکانیسم عمل

اثر ضد باکتریایی وانکومایسین در درجه اول ناشی از مهار بیوسنتز دیواره سلولی است. به طور خاص، وانکومایسین از ادغام زیرواحدهای پپتیدی N-acetylmuramic acid (NAM)- و N-acetylglucosamine (NAG) در ماتریکس پپتیدوگلیکان، که جزء ساختاری اصلی دیواره های سلولی گرم مثبت را تشکیل می دهد، جلوگیری می کند. وانکومایسین پیوندهای هیدروژنی را با بخش های پایانی D-آلانیل-D-آلانین پپتیدهای NAM/NAG تشکیل می دهد و از ادغام زیر واحدهای پپتید NAM/NAG در ماتریکس پپتیدوگلیکان جلوگیری می کند. علاوه بر این، وانکومایسین نفوذپذیری غشای سلولی باکتری و سنتز RNA را تغییر می دهد. هیچ مقاومت متقاطع بین وانکومایسین و سایر آنتی بیوتیک ها وجود ندارد. ونکومایسین در شرایط آزمایشگاهی علیه باسیل های گرم منفی، مایکوباکتری ها یا قارچ ها فعال نیست.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آبخش D-Ala-D-Ala زیر واحدهای پپتیدی NAM/NAG پپتیدوگلیکان	لیگاند	باکتری های گرم مثبت

جذب

از دستگاه گوارش ضعیف جذب می شود، اما جذب سیستمیک (تا 60٪) ممکن است پس از تجویز داخل صفاقی رخ دهد.

حجم توزیع

حجم توزیع، همانطور که در ادبیات بحث شده است، بین 0.4-1 L/kg متغیر است.

اتصال به پروتئین

تقریباً 50% پروتئین سرم متصل شده.

متابولیسم

از آنجایی که تقریباً 80-75 درصد دارو پس از 24 ساعت اول پس از مصرف بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، ظاهراً هیچ متابولیسم ظاهری دارو وجود ندارد. غلظت وانکومایسین در بافت کبد و صفرا 24 ساعت پس از تجویز نیز در محدوده تشخیص یا کمتر از آن گزارش شده است.

مسیر حذف

در 24 ساعت اول، حدود 75 تا 80 درصد از دوز تجویز شده وانکومایسین توسط فیلتراسیون گلومر ولی  در ادرار دفع می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر در بیماران کلیوی طبیعی تقریباً 6 ساعت (محدوده 4 تا 11 ساعت) است. در بیماران آنفریک، میانگین نیمه عمر حذف 7.5 روز است.

ترخیص کالا از گمرک

میانگین کلیرانس پلاسمایی وانکومایسین حدود 0.058 L/kg/h است .

سمیت

LD 50 خوراکی در موش 5000 میلی گرم بر کیلوگرم است. متوسط ​​دوز کشنده داخل وریدی 319 میلی گرم بر کیلوگرم در موش و 400 میلی گرم بر کیلوگرم در موش است.

برعکس، به نظر می رسد شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با وانکومایسین حالت تهوع، درد شکم و هیپوکالمی باشد. به ویژه، بروز هیپوکالمی، عفونت تریسی ادرار، ادم محیطی، بی خوابی، یبوست، کم خونی، افسردگی، استفراغ و افت فشار خون در افراد بالای 65 سال بیشتر از افراد 65 ساله یا جوان تر است.

علاوه بر این، سمیت کلیوی شامل گزارش‌هایی از نارسایی کلیوی، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین خون و موارد دیگر نیز با درمان با وانکومایسین در طول مطالعات رخ داده است و می‌تواند در طول یا پس از اتمام دوره درمانی رخ دهد. خطر چنین سمیت کلیوی در بیماران بالای 65 سال افزایش می یابد.

سمیت گوش در بیماران تحت درمان با وانکومایسین نیز رخ داده است و می تواند گذرا یا دائمی باشد. این اثر عمدتاً در بیمارانی گزارش شده است که دوزهای داخل وریدی بیش از حد دریافت کرده‌اند، دارای اختلال عملکرد کلیوی هستند، دچار کم شنوایی زمینه‌ای هستند، یا افرادی که درمان همزمان با یک عامل اتوتوکسیک دیگری مانند برچسب آمینوگلیکوزید دریافت می کند عوارض جانبی بالقوه مرتبط مانند سرگیجه، سرگیجه و وزوز گوش نیز گزارش شده است.

نوتروپنی، که اغلب یک هفته یا بیشتر پس از شروع درمان با وانکومایسین داخل وریدی یا پس از دوز کلی بیش از 25 میلی گرم شروع می شود، برای چندین ده بیمار نیز مشاهده شده است. با این حال، به نظر می رسد که این نوتروپنی بلافاصله پس از قطع درمان وانکومایسین قابل برگشت است. از طرف دیگر، ترومبوسیتوپنی نیز گزارش شده است.

علاوه بر این، وضعیتی گزارش شده است که شبیه به علائم ناشی از IV توصیف می‌شود که شامل علائمی مطابق با واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی است، از جمله افت فشار خون، خس‌خس سینه، تنگی نفس، کهیر، خارش، برافروختگی بالاتنه (در آنچه به آن معروف است. به نام «سندرم مرد قرمز»)، درد و اسپاسم عضلانی قفسه سینه و پشت. اگرچه به طور متوسط ​​چنین واکنش هایی معمولاً در عرض 20 دقیقه برطرف می شوند، اما به همان اندازه احتمال دارد که تا ساعت ها ادامه داشته باشند.

در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده، اثرات بالقوه اتوتوکسیک و نفروتوکسیک وانکومایسین بر روی نوزادان زمانی که این دارو به صورت داخل وریدی به زنان باردار برای عفونت‌های جدی استافیلوکوکسی که سوء مصرف داخل وریدی را پیچیده می‌کنند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج به‌دست‌آمده نشان داد که وانکومایسین در خون بند ناف یافت شد، اما هیچ کاهش شنوایی حسی عصبی یا سمیت کلیوی منتسب به وانکومایسین مشاهده نشد. اما در نهایت، چون تعداد افراد تحت درمان در این مطالعه محدود بود و وانکومایسین فقط در سه ماهه دوم و سوم تجویز شد، به طور رسمی مشخص نیست که آیا وانکومایسین باعث آسیب جنین می شود یا خیر. پس از آن، وانکومایسین باید به زنان باردار داده شود که به وضوح نیاز باشد.

اگرچه مشخص است که وانکومایسین بر اساس اطلاعات به دست آمده از تجویز داخل وریدی دارو در شیر انسان دفع می شود، اما مشخص نیست که آیا وانکومایسین پس از تجویز خوراکی در شیر انسان دفع می شود یا خیر. با این حال، به دلیل پتانسیل کلی برای عوارض جانبی، هنگام تجویز وانکومایسین به یک زن شیرده باید احتیاط کرد و با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای برچسب مادر باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال به طور رسمی مشخص نشده است.

بیماران بالای 65 سال ممکن است در مقایسه با بیماران 65 ساله یا کمتر به درمان پاسخ دهند. درمان با وانکومایسین در بیماران بالای 65 سال متعاقباً نباید قطع شود یا به یک درمان جایگزین قبل از موعد تغییر داده شود.

علاوه بر این، مطالعات بالینی نشان داده است که بیماران سالمند در معرض افزایش خطر ابتلا به سمیت کلیوی به دنبال درمان با وانکومایسین خوراکی هستند، که می تواند در طول یا پس از اتمام درمان رخ دهد. در بیماران بالای 65 سال، از جمله آنهایی که عملکرد کلیوی طبیعی قبل از درمان دارند، عملکرد کلیوی باید در طول درمان با وانکومایسین و پس از آن کنترل شود تا هر برچسب سمیت کلیوی ناشی از وانکومایسین بالقوه شناسایی شود.

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

شناسه های شیمیایی

UNII

6Q205EH1VU

شماره CAS

1404-90-6

کلید InChI

MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N

InChI

InChI=1S/C66H75Cl2N9O24/c1-23(2)12-34(71-5)58(88)76-49-51(83)26-7-10-38(32(67)14-26)97- 40-16-28-17-41(55(40)101-65-56(54(86)53(85)42(22-78)99-65)100-44-21-66(4،70) 57(87)24(3)96-44)98-39-11-8-27(15-33(39)68)52(84)50-63(93)75-48(64(94)95) 31-18-29(79)19-37(81)45(31)30-13-25(6-9-36(30)80)46(60(90)77-50)74-61(91) 47(28)73-59(89)35(20-43(69)82)72-62(49)92/h6-11,13-19,23-24,34-35,42,44,46- 54,56-57,65,71,78-81,83-87H,12,20-22,70H2,1-5H3,(H2,69,82)(H,72,92)(H,73,89 )(H,74,91)(H,75,93)(H,76,88)(H,77,90)(H,94,95)/t24-,34+,35-,42+,44 -,46+,47+,48-,49+,50-,51+,52+,53+,54-,56+,57+,65-,66-/m0/s1

نام IUPAC

(1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)-48-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3-{[(2S,4S,5S,6S)-4- آمینو-5-هیدروکسی-4،6-دی متیلوکسان-2-ایل]اکسی}-4،5-دی هیدروکسی-6-(هیدروکسی متیل)اکسان-2-ایل]اکسی}-22-(کاربامویل متیل)-5،47-دی کلرو -2،18،32،35،37-pentahydroxy-19-[(2R)-4-methyl-2-(methylamino)pentanamido]-20،23،26،42،44-pentaoxo-7،13-dioxa- 21،24،27،41،43-pentaazaoctacyclo[26.14.2.2^{3،6}.2^{14،17}.1^{8،12}.1^{29،33}.0^{10 ,25}.0^{34,39}]pentaconta-3,5,8,10,12(48),14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- پنتادکائن-40-کربوکسیلیک اسید

لبخند می زند

CN[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1[C@H](O)C2=CC=C(OC3=C(O[C@@H ]4O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O[C@H]4C[C@](C)(N)[ C@H](O)[C@H](C)O4)C4=CC(=C3)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC1 =O)C(=O)N[C@@H]1C3=CC(=C(O)C=C3)C3=C(O)C=C(O)C=C3[C@H](NC (=O)[C@@H](NC1=O)[C@H](O)C1=CC(Cl)=C(O4)C=C1)C(O)=O)C(Cl)= C2

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
logP	-3.1	در دسترس نیست

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.225 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	1.11	ALOGPS
logP	-4.4	Chemaxon
logS	-3.8	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	2.99	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	9.89	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	1	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	24	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	19	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	530.49 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	13	Chemaxon
انکسار	346.61 m 3 ·mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	137.84 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	10	Chemaxon
فراهمی زیستی	0	Chemaxon
قانون پنج	خیر	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	آره	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	–	0.7876
سد خونی مغزی	–	0.991
نفوذپذیر Caco-2	–	0.7094
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	لایه	0.8562
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	غیر بازدارنده	0.8781
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	غیر بازدارنده	0.9636
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.9503
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.8535
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.8323
بستر CYP450 3A4	لایه	0.6686
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.9046
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.9071
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.9231
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.9026
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.8309
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.7268
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.5927
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.8826
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	1.0
سمیت حاد موش	2.5856 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.9987
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	غیر بازدارنده	0.8098

منبع