فلوکستین

 یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین است که برای درمان اختلال افسردگی اساسی، پرخوری عصبی، OCD، اختلال نارسایی پیش از قاعدگی، اختلال هراس و دوقطبی I استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

فلوکستین یک داروی ضد افسردگی نسل دوم است که به عنوان یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) طبقه بندی می شود. این دارو در سال 1987 تاییدیه FDA را دریافت کرد و اگرچه در ابتدا برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده بود، امروزه معمولا برای مدیریت افسردگی علاوه بر آسیب شناسی های مختلف دیگر تجویز می شود.

ساختار

فلوکستین

وزن

میانگین: 309.3261
تک ایزوتوپی: 309.134048818

فرمول شیمیایی

C ₁₇ H ₁₈ F ₃ NO

فارماکولوژفلوکستینی

نشانه

فلوکستین هم برای درمان حاد و هم برای درمان نگهدارنده اختلال افسردگی اساسی، اختلال وسواس فکری اجباری و پرخوری عصبی تجویز می شود. با این حال، تنها برای درمان حاد اختلال هراس، مستقل از وجود آگورافوبیا، اندیکاسیون دارد.  فلوکستین همچنین ممکن است در ترکیب با اولانزاپین برای درمان افسردگی مربوط به اختلال دوقطبی I و افسردگی مقاوم به درمان استفاده شود. فلوکستین علاوه بر این برای درمان بیماران زن مبتلا به اختلال نارسایی پیش از قاعدگی (PMDD) اندیکاسیون دارد.

فارماکودینامیک

فلوکستین انتقال دهنده بازجذب سروتونین را در پایانه پیش سیناپسی مسدود می کند که در نهایت منجر به سطوح پایدار 5-هیدروکسی تریپتامین (5-HT) در مناطق خاصی از مغز می شود. ^با این حال، فلوکستین با میل نسبتاً ضعیفی به گیرنده های 5-HT، دوپامینرژیک، آدرنرژیک، کولینرژیک، موسکارینی و هیستامین متصل می شود که توضیح می دهد که چرا در مقایسه با کلاس های توسعه یافته قبلی از داروهای ضد افسردگی مانند ضد افسردگی های سه حلقه ای، پروفایل عوارض جانبی بسیار مطلوب تری دارد.

مکانیسم عمل

فرضیه مونوآمینرژیک افسردگی در سال 1965 مطرح شد و افسردگی را با اختلال عملکرد انتقال دهنده های عصبی مانند نورآدرنالین و سروتونین مرتبط کرد. در واقع، سطوح پایین سروتونین در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به افسردگی مشاهده شده است. ^در نتیجه این فرضیه، داروهایی که سطح سروتونین را تعدیل می‌کنند مانند فلوکستین ساخته شدند.

فلوکستین یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) است و همانطور که از نام آن پیداست، با مهار بازجذب پیش سیناپسی انتقال دهنده عصبی سروتونین، اثر درمانی خود را اعمال می کند. در نتیجه، سطح 5-هیدروکسی تریپتامین (5-HT) در قسمت های مختلف مغز افزایش می یابد.  علاوه بر این، فلوکستین میل ترکیبی بالایی برای انتقال دهنده های 5-HT، میل ترکیبی ضعیف برای ناقل های نورآدرنالین و هیچ میل ترکیبی برای ناقل های دوپامین نشان می دهد که 5-HT انتخابی است.

فلوکستین تا حدی با گیرنده 5-HT _2C برهمکنش دارد و پیشنهاد شده است که از طریق این مکانیسم، می تواند سطح نورآدرنالین و دوپامین را در قشر جلوی مغز افزایش دهد.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آناقل سروتونین وابسته به سدیم	بازدارنده	انسان
Uگیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین 2C	آنتاگونیست	انسان
Uزیرواحد آلفا-2 گیرنده استیل کولین عصبی	آنتاگونیست	انسان
Uزیرواحد آلفا 3 گیرنده استیل کولین عصبی	آنتاگونیست	انسان
Uزیرواحد گیرنده استیل کولین عصبی بتا-4	آنتاگونیست	انسان
Uزیرواحد تنظیم کننده کینازهای وابسته به سیکلین 1	در دسترس نیست	انسان
Uکانال تحت ولتاژ پتاسیم زیرخانواده H عضو 2	بازدارنده	انسان

جذب

فراهمی زیستی خوراکی فلوکستین کمتر از 90٪ است که در نتیجه متابولیسم اولین عبور کبدی است.

در یک مطالعه هم ارزی زیستی، Cmax فلوکستین 20 میلی گرم برای فرمول مرجع ایجاد شده 11.754 نانوگرم در میلی لیتر بود در حالی که Cmax برای فرمول عمومی پیشنهادی 11.786 نانوگرم در میلی لیتر بود.

فلوکستین بسیار چربی دوست است و به شدت به پروتئین پلاسما متصل می شود و به دارو و متابولیت فعال آن نورفلوکستین اجازه می دهد تا در مغز توزیع شود.

حجم توزیع

حجم توزیع فلوکستین و متابولیت آن بین 20 تا 42 لیتر بر کیلوگرم متغیر است.

اتصال به پروتئین

تقریباً 94 درصد فلوکستین به پروتئین پلاسما متصل است.

متابولیسم

فلوکستین پس از مصرف توسط CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A4 و CYP3A5 به نورفلوکستین متابولیزه می شود. اگرچه همه آنزیم های ذکر شده در N-demethylation فلوکستین نقش دارند، به نظر می رسد CYP2D6، CYP2C9 و CYP3A4 آنزیم های کمک کننده اصلی برای متابولیسم فاز I هستند.  بعلاوه، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد CYP2C19 و CYP3A4 واسطه O-dealkylation فلوکستین و نورفلوکستین برای تولید پارا-تری فلورومتیل فنل هستند که متعاقباً به اسید هیپوریک متابولیزه می شود.  هر دو فلوکستین و نورفلوکستین تحت گلوکورونیداسیون برای تسهیل دفع هستند.

قابل ذکر است، هم داروی اصلی و هم متابولیت فعال، ایزوآنزیم های CYP2D6 را مهار می کنند و در نتیجه بیمارانی که تحت درمان با فلوکستین هستند، مستعد تداخلات دارویی هستند.

مسیر حذف

فلوکستین عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر فلوکستین با نیمه عمر حذف داروی مادر به طور متوسط ​​1-3 روز پس از تجویز حاد و 4-6 روز پس از مصرف مزمن قابل توجه است. بعلاوه، نیمه عمر حذف متابولیت فعال آن، نورفلوکستین، از 4 تا 16 روز پس از مصرف حاد و مزمن متغیر است. ^نیمه عمر فلوکستین باید هنگام تعویض بیماران از فلوکستین به داروی ضد افسردگی دیگری در نظر گرفته شود زیرا تجمع مشخص پس از مصرف مزمن رخ می دهد. نیمه عمر طولانی فلوکستین حتی ممکن است هنگام قطع دارو مفید باشد زیرا خطر ترک آن به حداقل می رسد.

سمیت

در گزارشی که شامل 234 مورد مصرف بیش از حد فلوکستین بود، به این نتیجه رسیدند که علائم ناشی از مصرف بیش از حد فلوکستین عموماً جزئی و مدت کوتاهی هستند.شایع ترین عوارض جانبی مصرف بیش از حد شامل خواب آلودگی، لرزش، تاکی کاردی، تهوع و استفراغ بود و ارائه مراقبت های حمایتی تهاجمی به بیمار مداخله توصیه شده بود.

علی‌رغم این شواهد، عوارض جانبی شدیدتری با مصرف فلوکستین مرتبط است، اگرچه بیشتر این گزارش‌ها شامل مصرف همزمان با مواد یا داروها و همچنین عوامل دیگر می‌شوند. ^{برای مثال} ، گزارش موردی وجود دارد که نشان می‌دهد بیمار 1400 میلی‌گرم فلوکستین را در اقدامی به خودکشی مصرف کرده و در نتیجه سه ساعت بعد دچار تشنج عمومی شده است. در یک مورد جداگانه، یک بیمار 14 ساله 1.2 گرم فلوکستین مصرف کرد و متعاقباً تشنج های تونیک/کلونیک، علائم مطابق با سندرم سروتونین و رابدومیولیز را تجربه کرد، اگرچه بیمار آسیب کلیوی پایدار را تجربه نکرد.

 منبع