دارو

گالانتامین

19 شهریور

گالانتامین یک مهارکننده کولین استراز است که برای مدیریت زوال عقل خفیف تا متوسط ​​مرتبط با بیماری آلزایمر استفاده می شود.

نام های تجاری

رازادین

زمینه

گالانتامین یک آلکالوئید سوم و بازدارنده رقابتی و برگشت پذیر آنزیم استیل کولین استراز (AChE) است که یک هدف درمانی گسترده مورد مطالعه در درمان بیماری آلزایمر است.  اولین بار در اوایل دهه 1950 مشخص شد، گالانتامین یک آلکالوئید درجه سوم است که از منابع گیاه شناسی مانند Galanthus nivalis استخراج شد. گالانتامین برای اولین بار در شرایط فلج و نوروپاتیک، مانند میوپاتی ها و شرایط فلج پس از فلج اطفال، و برای معکوس کردن محاصره عصبی عضلانی مورد مطالعه قرار گرفت.پس از کشف خواص بازدارنده AChE، اثرات شناختی گالانتامین در طیف گسترده ای از اختلالات روانپزشکی مانند اختلال شناختی خفیف، اختلال شناختی در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی و اوتیسم مورد مطالعه قرار گرفت. با این حال، توسعه مجدد دارو برای بیماری آلزایمر به دلیل مشکلات در استخراج و سنتز تا اوایل دهه 1990 آغاز نشد.  گالانتامین از تجزیه استیل کولین در شکاف سیناپسی جلوگیری می کند و در نتیجه انتقال عصبی استیل کولین را افزایش می دهد. همچنین به عنوان یک تعدیل کننده آلوستریک گیرنده نیکوتین عمل می کند و به مکانیسم عمل دوگانه آن اهمیت بالینی می دهد.

این دارو در سال 2001 توسط FDA برای درمان زوال عقل خفیف تا متوسط ​​از نوع آلزایمر تایید شد. از آنجایی که بیماری آلزایمر یک اختلال عصبی پیشرونده است، گالانتامین برای تغییر روند فرآیند زوال عقل شناخته نشده است. گالانتامین برای مسدود کردن آنزیم مسئول تجزیه استیل کولین در شکاف سیناپسی عمل می کند و در نتیجه عملکرد نورون کولینرژیک و سیگنال دهی را افزایش می دهد. تحت این مکانیسم عمل فرضی، اثرات درمانی گالانتامین ممکن است با پیشرفت پیشرفت بیماری کاهش یابد و نورون‌های کولینرژیک کمتری از نظر عملکردی دست نخورده باقی بمانند. بنابراین به عنوان یک داروی اصلاح کننده بیماری در نظر گرفته نمی شود. گالانتامین با نام تجاری Razadyne به بازار عرضه می شود و به صورت قرص و محلول خوراکی با رهش فوری و طولانی در دسترس است.

ساختار

گالانتامین یک مهارکننده کولین استراز است که برای مدیریت زوال عقل خفیف تا متوسط ​​مرتبط با بیماری آلزایمر استفاده می شود.

گالانتامین

وزن
میانگین: 287.3535
تک ایزوتوپی: 287.152143543
فرمول شیمیایی
C 17 H 21 NO 3

فارماکولوژی

نشانه
گالانتامین برای درمان زوال عقل خفیف تا متوسط ​​از نوع آلزایمر نشان داده شده است.
فارماکودینامیک

گالانتامین یک مهارکننده رقابتی و برگشت پذیر استیل کولین استراز است که برای افزایش سطح استیل کولین عمل می کند. گالانتامین هم به صورت مرکزی و هم محیطی برای مهار استیل کولین استراز عضلانی و مغزی عمل می کند و در نتیجه تون کولینرژیک را افزایش می دهد. گالانتامین همچنین یک تعدیل کننده مثبت آلوستریک گیرنده های استیل کولین نیکوتین عصبی است. از آنجایی که زوال عقل یک بیماری تخریب کننده عصبی پیشرونده است، گالاتامین تأثیر ناچیزی در تغییر روند فرآیند زیربنایی زوال عقل دارد  ممکن است اثر درمانی خود را برای مدت کوتاهی اعمال کند. با این حال، گالانتامین در مطالعات بالینی بیماری آلزایمر باعث بهبود در شناخت، عملکرد جهانی، فعالیت‌های زندگی روزمره و علائم رفتاری شد.

گالانتامین در مطالعات زوال عقل عروقی و بیماری آلزایمر با بیماری عروق مغزی اثربخشی درمانی نشان داد. در یک مطالعه، گالانتامین سندرم آنتی کولینرژیک حاد ناشی از اسکوپولامین را معکوس کرد که با خواب‌آلودگی، بی‌حسی و هذیان مشخص می‌شد.

مکانیسم عمل

بیماری آلزایمر با انحطاط پیشرونده و برگشت ناپذیر نورون های تولید کننده استیل کولین، اختلال شناختی، و انباشته شدن پیچ های عصبی فیبریلاری و پلاک های آمیلوئید مشخص می شود. سیستم کولینرژیک در کنار سایر عملکردهای عصبی مهم مانند توجه، یادگیری، پاسخ به استرس، بیداری و خواب، و اطلاعات حسی نقش مهمی در حافظه ایفا می کند. مطالعات نشان می دهد که استیل کولین (ACh) در مدولاسیون اکتساب، رمزگذاری، تثبیت، تثبیت مجدد، انقراض و بازیابی حافظه نقش دارد. بنابراین، از دست دادن تدریجی نورون های کولینرژیک در بیماری آلزایمر (AD) ممکن است به از دست دادن حافظه نشان داده شده توسط بیماران مبتلا به AD کمک کند.

استیل کولین استراز توسط نورون های کولینرژیک ترشح می شود تا به سرعت ACH را در شکاف سیناپسی هیدرولیز کند تا استات و کولین آزاد شود. کولین بعداً از طریق بازجذب توسط ناقل کولین با میل ترکیبی بالا به نورون کولینرژیک پیش سیناپسی بازیافت می شود. شواهدی وجود دارد که نقش بالقوه آنزیم استیل کولین استراز را در تشکیل فیبریل های آمیلوئید نشان می دهد. گالانتامین بطور رقابتی و برگشت پذیر آنزیم آنتی کولین استراز را در CNS (یعنی در قشر پیشانی و ناحیه هیپوکامپ) با اتصال به محل اتصال کولین و پاکت اتصال آسیلی محل فعال آنزیم مهار می کند. گالانتامین با جلوگیری از تجزیه Ach، سطح ACH را در شکاف سیناپسی افزایش می دهد.

گیرنده های نیکوتینی استیل کولین (nAChR) در CNS بیشتر در غشای عصبی پیش سیناپسی برای کنترل انتشار چند انتقال دهنده عصبی مانند ACh، گلوتامات، GABA، دوپامین، سروتونین، نوراپی نفرین بیان می شوند. آگونیست های nAChRها عملکرد را در وظایف شناختی بهبود می بخشند، در حالی که آنتاگونیست های nAChR فرآیندهای شناختی را مختل می کنند. برخی از مطالعات کاهش بیان و فعالیت nAChRs را در بیماران مبتلا به AD نشان می‌دهند که ممکن است کاهش انتقال عصبی کولینرژیک مرکزی را در این بیماران توضیح دهد.  گالانتامین در محل آلوستریک به nAChRs متصل می شود، منجر به تغییر ساختاری گیرنده، افزایش انتشار ACH و افزایش فعالیت نورون‌های گلوتامینرژیک و سروتونرژیک همسایه می‌شود.  مدولاسیون nAChR ها انتقال کولینرژیک تحریکی و مهاری را در بافت های مغز تسهیل می کند و حساسیت گیرنده را افزایش می دهد. انتشار تعدیل‌شده سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی توسط گالانتامین نیز ممکن است به تنظیم مثبت nAChRs و بهبود علائم رفتاری در AD کمک کند.

هدف اقدامات ارگانیسم
آاستیل کولین استراز
بازدارنده
 انسان
آزیرواحد آلفا 7 گیرنده استیل کولین عصبی
تعدیل کننده آلوستریک
 انسان
Uگیرنده استیل کولین نیکوتین عضلانی
تعدیل کننده آلوستریک
 انسان
Uکولین استراز
بازدارنده
 انسان
جذب
گالانتامین در محدوده دوز 8-32 میلی گرم در روز، نمایه فارماکوکینتیک دوز خطی را نشان می دهد. فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین از 90 تا 100 درصد متغیر است. پس از مصرف خوراکی، Tmax حدود 1 ساعت است. پس از 10 ساعت مصرف، میانگین غلظت پلاسمایی گالانتامین 82-97 میکروگرم در لیتر برای دوز 24 میلی گرم در روز و 114-126 میکروگرم در لیتر برای دوز 32 میلی گرم در روز بود.
حجم توزیع
میانگین حجم توزیع 175 لیتر است. حدود 52.7 درصد گالانتامین در سلول های خونی توزیع می شود، نسبت غلظت خون به پلاسما گالانتامین 1.2 است. گالانتامین به سد خونی مغزی نفوذ می کند.
اتصال به پروتئین
اتصال گالانتامین به پروتئین پلاسما در غلظت های مربوط به درمان 18 درصد است.
متابولیسم

یافته های مطالعه آزمایشگاهی نشان می دهد که حدود 75 درصد دارو توسط CYP2D6 و CYP3A4 متابولیزه می شود. CYP2D6 باعث ترویج O-demethylation دارو برای تشکیل O-desmethyl-galantamine می شود و مسیر با واسطه CYP3A4 گالانتامین-N-اکسید را تشکیل می دهد. مسیرهای متابولیکی مهم نیز شامل N-demethylation، epimerization و conjugation سولفات است.متابولیت های دیگر عبارتند از نورگالانتامین، O-desmethyl-galantamine، O-desmethyl-norgalantamine، اپی گالانتامین و گالانتامینون، که فعالیت های فارماکولوژیکی قابل توجه بالینی را حفظ نمی کنند.

گالانتامین همچنین می‌تواند تحت گلوکورونیداسیون قرار گیرد: در یک مطالعه دارویی خوراکی نشاندار شده با رادیواکتیو در متابولیزورهای ضعیف و گسترده CYP2D6، حدود 14 تا 24 درصد از کل رادیواکتیویته به عنوان گلوکورونید گالانتامین 8 ساعت پس از مصرف مشخص شد. O-demethylation توسط CYP2D6 در بیمارانی که متابولیزه کننده های گسترده CYP2D6 هستند برجسته می شود، اما گالاتامین بدون تغییر (39-77٪) و متابولیت گلوکورونید آن (14-24٪) در پلاسما متابولیزورهای ضعیف و گسترده CYP2D6 غالب است. مطالعه داروی نشاندار رادیویی  کلیرانس پلاسما، یا کلیرانس غیرکلیوی، 20 تا 25 درصد از دفع دارو را تشکیل می دهد.

مسیر حذف
کلیرانس کلیوی حدود 20 تا 25 درصد از کل کلیرانس پلاسمایی دارو در افراد سالم را تشکیل می دهد: نشان داده شده است که حذف گالانتامین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی، تقریباً 20٪ از دوز به صورت بدون تغییر در طی 24 ساعت از طریق ادرار دفع می شود. در یک مطالعه دارویی نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 95٪ و 5٪ از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. از دوز بازیابی شده در ادرار، حدود 32٪ در ترکیب اصلی بدون تغییر و 12٪ به شکل گلوکورونید بود.
نیمه عمر
گالانتامین نیمه عمر نهایی حدود 7 ساعت دارد.
ترخیص کالا از گمرک
کلیرانس کلیوی 65 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کل پلاسما حدود 300 میلی لیتر در دقیقه است.
سمیت

LD 50خوراکی ماده فعال، گالانتامین هیدروبرومید، در موش 75 میلی گرم بر کیلوگرم است. انتظار می رود علائم مصرف بیش از حد مشابه علائم کولینومیمتیک ها باشد که شامل سیستم عصبی مرکزی، سیستم عصبی پاراسمپاتیک و اتصال عصبی عضلانی می شود. اثرات بحران کولینرژیک عبارتند از تهوع شدید، استفراغ، گرفتگی دستگاه گوارش، ترشح بزاق، اشک ریختن، دفع ادرار، مدفوع، تعریق، برادی کاردی، افت فشار خون، افسردگی تنفسی، فروپاشی و تشنج. ضعف عضلانی یا فاسیکولاسیون نیز ممکن است رخ دهد، با ضعف عضلات تنفسی که می تواند نتایج کشنده ای را به همراه داشته باشد. در یکی از بیمارانی که دوز خوراکی روزانه 32 میلی گرم مصرف کرده بود، دچار برادی کاردی، طولانی شدن QT، تاکی کاردی بطنی و تورساد د پوینتس شد که با از دست دادن مختصر هوشیاری همراه بود. در یک بیمار با سابقه توهم که دوز روزانه 24 میلی گرم گالانتامین مصرف کرده بود، توهمات نیاز به بستری شدن در بیمارستان رخ داده است. بیماری که 160 میلی گرم گالانتامین را از محلول خوراکی مصرف کرده بود، یک ساعت پس از مصرف دچار عرق کردن، استفراغ، برادی کاردی و نزدیک به سنکوپ شد.

مانند هر مورد مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی عمومی باید آغاز شود. آنتی کولینرژیک های درجه سوم مانند آتروپین داخل وریدی ممکن است برای معکوس کردن اثرات کولینرژیک گالانتامین استفاده شوند. دوز اولیه توصیه شده آتروپین به صورت داخل وریدی برای مصرف بیش از حد گالانتامین از 0.5 تا 1.0 میلی گرم است. مشخص نیست که آیا گالانتامین را می توان با دیالیز حذف کرد یا خیر.

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
گالانتامین هیدروبرومید MJ4PTD2VVW 4-04-1953 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N

 

بین المللی / مارک های دیگر
لیکورمین / نیوالین / رمینیل
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
شناسه های شیمیایی
UNII
0D3Q044KCA
شماره CAS
357-70-0
کلید InChI
ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N
InChI
InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18) 15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1
نام IUPAC
(1S,12S,14R)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.0^{1،12}.0^{6،17}]heptadeca-6(17)،7 ,9,15-tetraen-14-ol
لبخند می زند
[H][C@]12C[C@@H](O)C=C[C@]11CCN(C)CC3=C1C(O2)=C(OC)C=C3

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
logP 1.16 Chemaxon
pKa (قوی ترین اسیدی) 14.81 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 8.58 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 1 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 4 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 1 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 41.93 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 1 Chemaxon
انکسار 82.3 m 3 ·mol -1 Chemaxon
قطبی پذیری 31.5 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 4 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 1.0
سد خونی مغزی + 0.9959
Caco-2 نفوذپذیر + 0.8259
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.8976
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I بازدارنده 0.6069
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.9443
ناقل کاتیون آلی کلیه بازدارنده 0.5728
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.8072
بستر CYP450 2D6 لایه 0.8919
بستر CYP450 3A4 لایه 0.7408
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.9046
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.9071
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.5414
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.8301
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.8832
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.9439
تست ایمز غیر سمی AMES 0.7995
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.9055
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 1.0
سمیت حاد موش 2.7790 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.8023
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.7424 
منبع

مطالب زیر راهم بخوانید:

  1. ریواستیگمین
  2. ممانتین
  3. آدوکانوماب
  4. دونپزیل
جدیدتر کلسیم گلوکونات
بازگشت به لیست
قدیمی تر پنی سیلامین

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

ده + 14 =