کلوفازیمین یک آنتی مایکوباکتری ریمینوفنازین است که برای درمان جذام استفاده می شود.

زمینه

کلوفازیمین یک رنگ ضد میکروبی ریمینوفنازین بسیار چربی دوست است که در ترکیب با سایر عوامل مانند داپسون برای درمان جذام استفاده می شود. این رنگ در ابتدا در سال 1957 توصیف شد و نمونه اولیه رنگ ریمینوفنازین بود – یک رنگ قرمز روشن که در استفاده بالینی آن منجر به تغییر رنگ طولانی مدت پوست و مایعات بدن می شود. اگر چه این دارو در شرایط آزمایشگاهی علیه سایر مایکوباکتریوم‌ها مانند مایکوباکتریوم توبرکلوزیس فعالیت می‌کند، اما به طور کلی در مقایسه با درمان‌های کلاسیک سل مانند ریفامپیسین و ایزونیازید، درمان ناکارآمدی محسوب می‌شود.

ساختار

کلوفازیمین

وزن

میانگین: 473.396
تک ایزوتوپی: 472.122152138

فرمول شیمیایی

C ₂₇ H ₂₂ Cl ₂ N ₄

فارماکولوژی

نشانه

کلوفازیمین برای درمان جذام جذامی، از جمله جذام جذامی مقاوم به داپسون و جذام جذامی که با اریتم ندوزوم جذام عارضه دارد، اندیکاسیون دارد. برای جلوگیری از ایجاد مقاومت دارویی، آن را فقط باید در ترکیب با سایر درمان های ضد میکروبی جذام استفاده کرد.

فارماکودینامیک

کلوفازیمین اثر باکتری کش آهسته ای را بر روی مایکوباکتریوم لپرا (باسیل هانسن) اعمال می کند که عمدتاً به دلیل اثر آن بر روی غشای خارجی باکتری است، اگرچه شواهدی وجود دارد که نشان می دهد فعالیت بر روی زنجیره تنفسی باکتری و ناقلان یون ممکن است نقش داشته باشد. همچنین به دلیل سرکوب فعالیت لنفوسیت T، خواص ضد التهابی دارد. کلوفازیمین به دلیل زمان ماندگاری طولانی در بدن، مدت اثر نسبتاً طولانی دارد، اما همچنان روزانه تجویز می شود.

تقریباً 75 تا 100٪ از بیمارانی که کلوفازیمین دریافت می کنند، تغییر رنگ نارنجی مایل به صورتی تا قهوه ای مایل به سیاه در پوست، ملتحمه و مایعات بدن را تجربه می کنند.  تغییر رنگ پوست ممکن است چندین ماه یا سال طول بکشد تا پس از قطع درمان، معکوس شود. کلوفازیمین همچنین در انسداد شکم نقش دارد، در برخی موارد کشنده است، به دلیل رسوب دارو و تشکیل کریستال در مخاط روده – شکایت از درد شکمی و تهوع/استفراغ باید به سرعت بررسی شود و دوزهای کلوفازیمین باید کاهش یابد. یا اگر مقصر تشخیص داده شود متوقف می شود.

از مصرف آن در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی باید خودداری شود.

مکانیسم عمل

اگرچه مکانیسم(های) دقیق اثر کلوفازیمین مشخص نشده است، به نظر می رسد فعالیت ضد میکروبی آن به صورت غشایی انجام می شود. قبلاً تصور می شد که به دلیل چربی دوستی آن، کلوفازیمین در تولید گونه های اکسیژن فعال درون سلولی (ROS) از طریق چرخه ردوکس، به ویژه H ₂ O ₂ و سوپراکسید شرکت می کند، که سپس یک اثر ضد میکروبی اعمال می کند. یک نظریه جدیدتر و قانع‌کننده‌تر شامل تعامل کلوفازیمین با فسفولیپیدهای غشای باکتریایی برای تولید لیزوفسفولیپیدهای ضد میکروبی است – بنابراین، اثر باکتری‌کشی ممکن است از اثرات ترکیبی بی‌ثبات‌کننده غشای کلوفازیمین و لیزوفسفولیپیدها و KL و لیزوفسفولیپیدهای بالا و KT و KL و TP، افزایش یابد. .

فعالیت ضد التهابی کلوفازیمین نتیجه مهار آن از فعال شدن و تکثیر لنفوسیت های T است. ^{مکانیسم‌های متعددی} پیشنهاد شده‌اند، از جمله تضاد مستقیم کانال‌های پتاسیم سلول T Kv 1.3 و عملکرد غیرمستقیم با ترویج آزادسازی پروستاگلاندین‌های سری E و گونه‌های اکسیژن فعال از نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌های اطراف.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
Uگیرنده گامای فعال شده با تکثیر پراکسی زوم	تعدیل کننده	انسان
Uعضو زیرخانواده A کانال دردار ولتاژ پتاسیم 3	آنتاگونیست	انسان

جذب

میزان جذب پس از مصرف خوراکی در بیماران جذامی از 45 تا 62 درصد متغیر است. تجویز همزمان دوز 200 میلی گرم کلوفازیمین با غذا منجر به C _max 0.41 میلی گرم در لیتر با T _max 8 ساعت شد. در حالت ناشتا تجویز شد، Cmax متناظر ₃₀ درصد کمتر بود در حالی که زمان رسیدن به Cmax 12 ساعت بود.

حجم توزیع

کلوفازیمین بسیار چربی دوست است و بنابراین عمدتاً در بافت های چربی و سلول های سیستم رتیکولواندوتلیال رسوب می کند، جایی که توسط ماکروفاژها جذب می شود و بیشتر در سراسر بدن توزیع می شود. رسوبات متبلور در غدد لنفاوی مزانتریک، آدرنال، چربی زیر جلدی، کبد، صفرا، کیسه صفرا، طحال، روده کوچک، ماهیچه ها، استخوان ها و پوست یافت شده است.

اتصال به پروتئین

کلوفازیمین عمدتاً به بتا لیپوپروتئین ها (و به میزان کمتر آلفا لیپوپروتئین ها) در سرم متصل می شود. این اتصال در غلظت های ~ 10 میکروگرم بر میلی لیتر قابل اشباع بود. اتصال به گاما گلوبولین و آلبومین ناچیز است.

متابولیسم

سه متابولیت در ادرار به دنبال دوزهای خوراکی مکرر کلوفازیمین شناسایی شده است. مشخص نیست که آیا این متابولیت ها از نظر فارماکولوژیک فعال هستند یا خیر. متابولیت I ممکن است نتیجه دی هالوژن زدایی هیدرولیتیک کلوفازیمین باشد و متابولیت II احتمالاً توسط واکنش دآمیناسیون هیدرولیتیک و به دنبال آن گلوکورونیداسیون تشکیل می شود.

مسیر حذف

بخشی از دوز مصرفی کلوفازیمین در مدفوع یافت می شود که ممکن است نشان دهنده دفع در صفرا باشد و مقدار کمی نیز در خلط، سبوم و عرق دفع می شود. دفع دارو و متابولیت های بدون تغییر در یک جمع آوری ادرار 24 ساعته ناچیز بود.

نیمه عمر

میانگین نیمه عمر حذف تقریباً 25 روز است.

سمیت

LD ₅₀ خوراکی گزارش شده کلوفازیمین در موش و موش به ترتیب mg/kg 8400 و mg/kg 5000 بیشتر است.

اطلاعات خاصی در مورد درمان مصرف بیش از حد کلوفازیمین در دسترس نیست.  در موارد مصرف بیش از حد، ضد عفونی دستگاه گوارش از طریق شستشوی معده یا استفراغ القایی را در نظر بگیرید. از اقدامات علامتی و حمایتی همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است استفاده کنید.

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

شناسه های شیمیایی

UNII

D959AE5USF

شماره CAS

2030-63-9

کلید InChI

WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N

InChI

InChI=1S/C27H22Cl2N4/c1-17(2)30-24-16-27-25(15-23(24)31-20-11-7-18(28)8-12-20)32-22- 5-3-4-6-26(22)33(27)21-13-9-19(29)10-14-21/h3-17,31H,1-2H3/b30-24+

نام IUPAC

N,5-bis(4-chlorophenyl)-3-[(propan-2-yl)imino]-3،5-dihydrophenazin-2-amine

لبخند می زند

CC(C)N=C1C=C2N(C3=CC=C(Cl)C=C3)C3=C(C=CC=C3)N=C2C=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	210-212 درجه سانتیگراد	PhysProp
حلالیت در آب	0.225 میلی گرم در لیتر (عملاً نامحلول)	در دسترس نیست
logP	7.66	QUIGLEY، JM ET AL. (1990)
pKa	8.51	QUIGLEY، JM ET AL. (1990)

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.00151 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	7.39	ALOGPS
logP	7.3	Chemaxon
logS	-5.5	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	16.15	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	6.63	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	0	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	4	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	1	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	39.99 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	4	Chemaxon
انکسار	142.55 m 3 ·mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	51.52 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	5	Chemaxon
فراهمی زیستی	1	Chemaxon
قانون پنج	خیر	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	آره	Chemaxon
قانون MDDR مانند	خیر	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	+	0.9881
سد خونی مغزی	+	0.7616
نفوذپذیر Caco-2	+	0.6769
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	غیر بستر	0.5905
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	بازدارنده	0.642
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	بازدارنده	0.8387
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.6719
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.7897
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.9116
بستر CYP450 3A4	لایه	0.6032
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.9045
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.9071
مهارکننده CYP450 2D6	بازدارنده	0.8932
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.9025
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.8309
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری بازدارنده CYP بالا	0.9292
تست ایمز	AMES سمی	0.649
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.7244
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	1.0
سمیت حاد موش	1.7821 LD50، مول/کیلوگرم	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.9805
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	بازدارنده	0.5826

منبع