هالوپریدول

 یک داروی ضد روان پریشی است که برای درمان اسکیزوفرنی و سایر روان پریشی ها و همچنین علائم بی قراری، تحریک پذیری و هذیان استفاده می شود.

زمینه

هالوپریدول یک آنتی سایکوتیک نسل اول (معمولی) با قدرت بالا و یکی از پرمصرف ترین داروهای ضد روان پریشی است که در سراسر جهان استفاده می شود. ^در حالی که هالوپریدول فعالیت دارویی در تعدادی از گیرنده های مغز نشان داده است، اثر ضد روان پریشی خود را از طریق تضاد شدید خود با گیرنده دوپامین (عمدتاً D2)، به ویژه در سیستم های مزولیمبیک و مزوکورتیکال مغز اعمال می کند. هالوپریدول برای درمان تظاهرات چندین اختلال روان پریشی از جمله اسکیزوفرنی، روان پریشی حاد، سندرم تورت و سایر حالات رفتاری شدید اندیکاسیون دارد.همچنین از آن برای مدیریت بیماری‌های غذایی مرتبط با بیماری هانتینگتون و برای درمان سکسکه غیرقابل درمان استفاده می‌شود زیرا یک ضد استفراغ قوی است. داروهای ضد دوپامین مانند هالوپریدول علائم و حالات روان پریشی را که در اثر تولید بیش از حد دوپامین ایجاد می شود، مانند اسکیزوفرنی، که به نظر می رسد ناشی از حالت هیپردوپامینرژیک در سیستم لیمبیک مغز است، بهبود می بخشد.

استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های نسل اول (از جمله هالوپریدول) برای مدیریت علائم “مثبت” اسکیزوفرنی از جمله توهم، شنیدن صداها، پرخاشگری/خصومت، گفتار نامنظم، و تحریک روانی حرکتی بسیار موثر در نظر گرفته می‌شود. با این حال، این دسته از داروها همچنین به دلیل ایجاد اختلالات حرکتی ناشی از بلوک دوپامین مانند پارکینسونیسم ناشی از دارو، آکاتیزیا، دیستونی، دیسکینزی دیررس، و همچنین سایر عوارض جانبی از جمله آرام‌بخشی، افزایش وزن و تغییرات پرولاکتین محدود می‌شوند. در حالی که مطالعات با کیفیت بالا محدودی وجود دارد که هالوپریدول را با آنتی سایکوتیک های نسل اول با قدرت پایین تر مانند کلرپرومازین ، زوکلوپنتیکسل ، فلوفنازین و متوتریمپرازین مقایسه می کنند.هالوپریدول معمولاً کمترین میزان عوارض جانبی را در این کلاس نشان می دهد، اما تمایل قوی تری برای ایجاد علائم خارج هرمی (EPS) نشان می دهد. این دیگر آنتی‌سایکوتیک‌های کم‌توان به دلیل تمایل کمتری به گیرنده‌های دوپامین محدود شده‌اند، که برای درمان مؤثر علائم اسکیزوفرنی به دوز بالاتری نیاز دارد. علاوه بر این، آنها بسیاری از گیرنده‌های غیر از هدف اولیه (گیرنده‌های دوپامین)، مانند گیرنده‌های کولینرژیک یا هیستامینرژیک را مسدود می‌کنند و در نتیجه بروز عوارض جانبی مانند آرام‌بخشی، افزایش وزن و افت فشار خون را افزایش می‌دهند.

جالب توجه است، مطالعات فارماکوژنتیک in vivo نشان داده‌اند که متابولیسم هالوپریدول ممکن است توسط فعالیت ژنتیکی چند شکلی CYP2D6 تعدیل شود . با این حال، این یافته‌ها با یافته‌های مطالعات in vitro با میکروزوم‌های کبد انسان و مطالعات تداخل دارویی در داخل بدن در تضاد است. تفاوت های قومیتی و فارماکوژنتیکی در متابولیسم هالوپریدول ممکن است این مشاهدات را توضیح دهد.

داروهای آنتی سایکوتیک نسل اول تا حد زیادی با آنتی سایکوتیک های نسل دوم و سوم (آتیپیک) مانند ریسپریدون ، اولانزاپین ، کلوزاپین ، کوئتیاپین ، آریپیپرازول و زیپراسیدون جایگزین شده اند . با این حال، استفاده از هالوپریدول همچنان گسترده است و معیاری برای مقایسه در کارآزمایی‌های نسل جدید آنتی‌سایکوتیک‌ها محسوب می‌شود.

اثربخشی هالوپریدول برای اولین بار در آزمایشات کنترل شده در دهه 1960 مشخص شد.

نام های تجاری

ساختار

هالوپریدول

وزن

میانگین: 375.864
تک ایزوتوپی: 375.140134897

فرمول شیمیایی

C ₂₁ H ₂₃ ClFNO ₂

فارماکولوژی

نشانه

هالوپریدول برای تعدادی از شرایط از جمله برای درمان اسکیزوفرنی، برای تظاهرات اختلالات روان پریشی، برای کنترل تیک ها و گفتارهای صوتی اختلال تورت در کودکان و بزرگسالان، برای درمان مشکلات رفتاری شدید در کودکان مبارز و انفجاری استفاده می شود. تحریک پذیری بیش از حد (که نمی تواند با تحریک فوری توضیح داده شود). هالوپریدول همچنین در درمان کوتاه مدت کودکان بیش فعالی که فعالیت حرکتی بیش از حد همراه با اختلالات رفتاری همراه با برخی یا همه علائم زیر را نشان می دهند، نشان داده می شود: تکانشگری، مشکل در حفظ توجه، پرخاشگری، بی ثباتی خلق، و تحمل ناامیدی ضعیف. هالوپریدول باید برای این دو گروه از کودکان تنها پس از عدم پاسخگویی به روان درمانی یا داروهایی غیر از داروهای ضد روان پریشی استفاده شود.

فارماکودینامیک

استفاده از آنتی‌سایکوتیک‌های نسل اول (از جمله هالوپریدول) برای مدیریت علائم “مثبت” اسکیزوفرنی از جمله توهم، شنیدن صداها، پرخاشگری/خصومت، گفتار نامنظم، و تحریک روانی حرکتی بسیار موثر در نظر گرفته می‌شود. با این حال، این طبقه به دلیل ایجاد اختلالات حرکتی مانند پارکینسونیسم ناشی از دارو، آکاتیزیا، دیستونی و دیسکینزی دیررس و سایر عوارض جانبی از جمله آرام بخشی، افزایش وزن و تغییرات پرولاکتین محدود شده است. در مقایسه با آنتی‌سایکوتیک‌های نسل اول کم‌توان مانند کلرپرومازین ، زوکلوپنتیکسول ، فلوفنازین و متوتریپرازین هالوپریدول معمولاً کمترین عوارض جانبی را در کلاس نشان می دهد، اما تمایل قوی تری برای ایجاد علائم خارج هرمی (EPS) نشان می دهد.داروهای کم‌توان تمایل کمتری به گیرنده‌های دوپامین دارند، بنابراین برای درمان مؤثر علائم اسکیزوفرنی به دوز بالاتری نیاز است. علاوه بر این، آنها بسیاری از گیرنده‌های غیر از هدف اولیه (گیرنده‌های دوپامین)، مانند گیرنده‌های کولینرژیک یا هیستامینرژیک را مسدود می‌کنند و در نتیجه بروز عوارض جانبی مانند آرام‌بخشی، افزایش وزن و افت فشار خون را افزایش می‌دهند.

تعادل بین اثرات داروی مورد نظر بر علائم روان پریشی و عوارض جانبی ناخواسته تا حد زیادی در مسیرهای مغزی دوپامینرژیک تحت تأثیر هالوپریدول نقش دارد. مسیرهای دوپامین-D2-قشری نقش مهمی در تنظیم این اثرات ایفا می کنند و شامل مسیر سیاه پوستی است که مسئول ایجاد علائم خارج هرمی (EPS)، مسیرهای مزولیمبیک و مزوکورتیکال هستند که مسئول بهبود علائم اسکیزوفرنی مثبت هستند و مسیر دوپامین لوله‌ای فاندیبولار، که مسئول هیپرپرولاکتینمی است.

سندرمی متشکل از حرکات غیر ارادی و غیر ارادی بالقوه غیر قابل برگشت ممکن است در بیماران ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، اعتماد کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد.

مواردی از مرگ ناگهانی، طولانی شدن QT و Torsades de Pointes در بیماران دریافت کننده هالوپریدول گزارش شده است. به نظر می رسد دوزهای بالاتر از توصیه شده از هر فرمول و تجویز داخل وریدی هالوپریدول با خطر بالاتر طولانی شدن QT و Torsades de Pointes مرتبط باشد. اگرچه مواردی حتی در غیاب عوامل مستعد کننده گزارش شده است، اما در درمان بیماران مبتلا به سایر بیماری های طولانی مدت QT (از جمله عدم تعادل الکترولیتی [به ویژه هیپوکالمی و هیپومنیزیمی]، داروهایی که باعث طولانی شدن QT، ناهنجاری های زمینه ای قلبی، کم کاری تیروئید و کم کاری تیروئید می شوند، مواردی گزارش شده است. سندرم QT طولانی خانوادگی).

یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی (شامل علائم کاتاتونیک) و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد.

مکانیسم عمل

در حالی که هالوپریدول فعالیت دارویی در تعدادی از گیرنده های مغز نشان داده است، اثر ضد روان پریشی خود را از طریق تضاد شدید گیرنده دوپامین (عمدتاً D2) به ویژه در سیستم های مزولیمبیک و مزوکورتیکال مغز اعمال می کند. نظریه اسکیزوفرنی ناشی از حالت هیپردوپامینرژیک در سیستم لیمبیک مغز است. ^{بنابراین تصور می‌شود که داروهای ضد دوپامین} مانند هالوپریدول با متوقف کردن تولید بیش از حد دوپامین، علائم روان‌پریشی را بهبود می‌بخشند. اثربخشی بالینی مطلوب داروهای ضد روان پریشی با محاصره تقریباً 60 تا 80 درصد گیرنده های D2 در مغز مرتبط است.

در حالی که مکانیسم دقیق آن به طور کامل شناخته نشده است، هالوپریدول به عنوان مهار کننده اثرات دوپامین و افزایش گردش مالی آن شناخته شده است. آنتی‌سایکوتیک‌های سنتی، مانند هالوپریدول، محکم‌تر از خود دوپامین به گیرنده دوپامین D2 متصل می‌شوند، با ثابت‌های تفکیک کمتر از دوپامین.  اعتقاد بر این است که هالوپریدول به طور رقابتی گیرنده های دوپامین (D2) پس سیناپسی را در مغز مسدود می کند، انتقال عصبی دوپامین را حذف می کند و منجر به تسکین هذیان ها و توهماتی می شود که معمولاً با روان پریشی مرتبط هستند. اساساً روی گیرنده‌های D2 اثر می‌گذارد و بر گیرنده‌های 5-HT2 و α1 تأثیر می‌گذارد، با تأثیرات ناچیز بر گیرنده‌های دوپامین D1. این دارو همچنین برخی از گیرنده های α-آدرنرژیک سیستم اتونومیک را مسدود می کند.

فعالیت آنتاگونیستی تنظیم شده از طریق گیرنده های دوپامین D2 در ناحیه تحریک شیمیایی (CTZ) مغز، فعالیت ضد استفراغ آن را نشان می دهد. از بین سه گیرنده شبه D2، تنها گیرنده D2 توسط داروهای ضد روان پریشی در ارتباط مستقیم با توانایی های ضد روان پریشی بالینی آنها مسدود می شود.

یافته‌های تصویربرداری بالینی مغز نشان می‌دهد که هالوپریدول محکم به گیرنده‌های دوپامین D2 در انسان‌ها که تحت 2 اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) با یک مکث 24 ساعته در بین اسکن‌ها قرار می‌گیرند، باقی می‌ماند. یک عارضه جانبی رایج این دارو ایجاد علائم خارج هرمی (EPS) است که به دلیل این اتصال محکم هالوپریدول به گیرنده دوپامین D2 است.

به دلیل خطر علائم خارج هرمی ناخوشایند و گاهی مادام العمر، داروهای ضد روان پریشی جدیدتر از هالوپریدول کشف و فرموله شده است. تفکیک سریع داروها از گیرنده های دوپامین D2 توضیح قابل قبولی برای بهبود پروفایل EPS آنتی سایکوتیک های غیر معمول مانند ریسپریدون است . این همچنین با تئوری میل ترکیبی کمتر برای گیرنده های D2 برای این داروها مطابقت دارد. همانطور که در بالا ذکر شد، هالوپریدول محکم به گیرنده دوپامین متصل می شود و خطر علائم خارج هرمی را تشدید می کند، ^و بنابراین فقط در صورت لزوم باید استفاده شود.

جذب

هالوپریدول یک ترکیب بسیار لیپوفیل است و به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود که ممکن است باعث تنوع زیاد بین فردی در فارماکوکینتیک آن شود.

مطالعات واریانس وسیعی را در مقادیر فارماکوکینتیک برای هالوپریدول خوراکی با 1.7-6.1 ساعت گزارش شده برای زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (tmax)، 14.5-36.7 ساعت گزارش شده برای نیمه عمر (t1⁄2) و 43.73 میکروگرم در لیتر یافته اند. h [محدوده 14.89-120.96 میکروگرم بر L•h] برای AUC گزارش شده است. ^{هالوپریدول} در صورت مصرف خوراکی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود، با این حال، متابولیسم کبدی گذر اول، فراهمی زیستی خوراکی آن را به 40 تا 75 درصد کاهش می دهد.

پس از تزریق عضلانی، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (tmax) در افراد سالم 20 دقیقه یا در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی 33.8 دقیقه با نیمه عمر متوسط ​​20.7 ساعت است. ^فراهمی زیستی پس از تجویز عضلانی بیشتر از مصرف خوراکی است.

تجویز هالوپریدول دکانوات (شکل انباری هالوپریدول برای درمان طولانی مدت) در روغن کنجد منجر به انتشار کند دارو برای اثرات طولانی مدت می شود. غلظت پلاسمایی هالوپریدول به تدریج افزایش می یابد و در حدود 6 روز پس از تزریق به حداکثر غلظت خود می رسد و نیمه عمر ظاهری آن حدود 21 روز است. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از دوز سوم یا چهارم حاصل می شود.

حجم توزیع

حجم ظاهری توزیع بین 9.5-21.7 L/kg بود. ^این حجم بالای توزیع مطابق با چربی دوستی آن است، که همچنین حرکت آزادانه را در بافت های مختلف از جمله سد خونی مغزی نشان می دهد.

اتصال به پروتئین

مطالعات نشان داده اند که کسر آزاد هالوپریدول در پلاسمای انسان 7.5-11.6٪ است. مشخص شد که این در میان بزرگسالان سالم، بزرگسالان جوان، بیماران مسن مبتلا به اسکیزوفرنی و حتی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی قابل مقایسه است.

متابولیسم

هالوپریدول به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و تنها حدود 1٪ از دوز تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود.

در انسان هالوپریدول به متابولیت های مختلفی از جمله اسید p-fluorobenzoylpropionic، 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine، هالوپریدول احیا شده، متابولیت های پیریدینیم و هالوپریدول گلوکورونید تبدیل می شود. در بیماران روانپزشکی که به طور منظم با هالوپریدول تحت درمان قرار می گیرند، غلظت هالوپریدول گلوکورونید در پلاسما در بین متابولیت ها بالاترین است و به ترتیب هالوپریدول بدون تغییر، هالوپریدول کاهش یافته و هالوپریدول گلوکورونید کاهش یافته است.

تصور می‌شود که این دارو عمدتاً با N-دالکیلاسیون اکسیداتیو نیتروژن پیپریدین برای تشکیل اسیدهای فلوروفنیل کربنیک و متابولیت‌های پیپریدین (که به نظر غیرفعال هستند) و با کاهش کربونیل بوتیروفنون به کربینول متابولیزه می‌شود و هیدروکسی هالوپریدول را تشکیل می‌دهد .

آنزیم های دخیل در تبدیل زیستی هالوپریدول شامل سیتوکروم P450 (CYP) شامل CYP3A4 و CYP2D6، کربونیل ردوکتاز و اوریدین دی فسفوگلوکز گلوکورونوزیل ترانسفراز است. بیشترین نسبت کلیرانس داخلی کبدی هالوپریدول توسط گلوکورونیداسیون و به دنبال آن کاهش هالوپریدول به کاهش هالوپریدول و اکسیداسیون با واسطه CYP انجام می شود.

در مطالعات مربوط به سیتوکروم با واسطه در شرایط آزمایشگاهی، به نظر می رسد که CYP3A4 ایزوفرم اصلی آنزیم مسئول متابولیسم هالوپریدول در انسان است. ترخیص کالا از گمرک ذاتی پس اکسیداسیون هالوپریدول کاهش یافته به ترکیب اصلی، اکسیداتیو N-dealkylation و تشکیل پیریدینیم از همان مرتبه بزرگی هستند. این نشان می دهد که همان سیستم آنزیمی مسئول سه واکنش متابولیک فوق است.

مطالعات in vivo انسانی بر روی متابولیسم هالوپریدول نشان داده است که گلوکورونیداسیون هالوپریدول 50 تا 60٪ از تبدیل زیستی هالوپریدول را تشکیل می دهد و تقریباً 23٪ از تبدیل زیستی توسط مسیر کاهش به حساب می آید. 20 تا 30 درصد باقیمانده از تبدیل زیستی هالوپریدول از طریق N-dealkylation و تشکیل پیریدینیم خواهد بود.

مسیر حذف

در مطالعات نشاندار رادیویی، تقریباً 30٪ از رادیواکتیویته در ادرار به دنبال یک تجویز خوراکی هالوپریدول نشاندار شده با 14C دفع می شود، در حالی که 18٪ به صورت هالوپریدول گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شود که نشان می دهد هالوپریدول گلوکورونید یک متابولیت اصلی در ادرار است. و همچنین در پلاسما در انسان.

نیمه عمر

پس از مصرف خوراکی، نیمه عمر 14.5-36.7 ساعت بود. پس از تزریق عضلانی، میانگین نیمه عمر 20.7 ساعت به دست آمد.

سمیت

سمیت حاد خوراکی (LD50): mg/kg 71 در MSDS موش .

منبع