لوپرامید

یک داروی ضد اسهال طولانی اثر است که برای کنترل اسهال غیر اختصاصی و اسهال مزمن ناشی از بیماری التهابی روده یا گاستروانتریت استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

لوپرامید یک عامل ضد اسهال است که به عنوان محصولات بدون نسخه مختلف برای درمان اسهال موجود است.  این دارو برای اولین بار در سال 1969 سنتز شد و در سال 1976 در پزشکی مورد استفاده قرار گرفت. این ماده مخدر فنیل پیپریدین مصنوعی بسیار چربی دوست است که از نظر ساختاری شبیه آگونیست های گیرنده مواد افیونی مانند دیفنوکسیلات و هالوپریدول است.  با توجه به خواص دارویی، لوپرامید برای مدیریت علائم ترک مواد افیونی و ایجاد سرخوشی مورد سوء استفاده قرار گرفته است. با این حال، لوپرامید با خطر تجربه طیفی از عوارض جانبی، اغلب تهدید کننده زندگی، در صورت مصرف به دلایل غیر درمانی یا در دوزهای بالاتر از دوز توصیه شده، همراه است.

ساختار

لوپرامید

وزن

میانگین: 477.038
تک ایزوتوپی: 476.223056017

فرمول شیمیایی

C ₂₉ H ₃₃ ClN ₂ O ₂

فارماکولوژی

نشانه

لوپرامید برای تسکین اسهال از جمله اسهال مسافرتی نشان داده شده است.  به عنوان یک کاربرد بدون برچسب، اغلب برای مدیریت اسهال مرتبط با شیمی درمانی استفاده می شود.

فارماکودینامیک

لوپرامید یک عامل ضد اسهال است که علائم اسهال را تسکین می دهد.  باعث کاهش پریستالسیس و ترشح مایع در دستگاه گوارش می شود، زمان عبور کولون را به تاخیر می اندازد و جذب مایعات و الکترولیت ها را از دستگاه گوارش افزایش می دهد.  لوپرامید همچنین تون رکتوم را افزایش می دهد،  حجم مدفوع روزانه را کاهش می دهد و ویسکوزیته و تراکم حجمی مدفوع را افزایش می دهد. همچنین تون اسفنکتر مقعد را افزایش می دهد و در نتیجه بی اختیاری و فوریت را کاهش می دهد.  شروع اثر حدود یک ساعت است و مدت اثر می تواند تا سه روز باشد.

در حالی که لوپرامید یک آگونیست قوی گیرنده مو مواد مخدر است،  فعالیت ضد درد قابل توجهی را در دوزهای درمانی و فوق درمانی واسطه نمی کند.با این حال، در دوزهای بالای لوپرامید، مهار ترشح دارو با واسطه P-گلیکوپروتئین ممکن است به لوپرامید اجازه دهد از سد خونی مغزی عبور کند، جایی که لوپرامید می‌تواند اثرات مرکزی مواد افیونی و سمیت ایجاد کند.

در غلظت های بسیار بالا، لوپرامید می تواند در هدایت قلبی اختلال ایجاد کند. ^{از آنجایی} که لوپرامید کانال‌های قلبی دارای سدیم ⁺ و کانال‌های پتاسیم ژن مرتبط با اتر-a-go-go را مهار می‌کند، ^دارو می‌تواند کمپلکس QRS و فاصله QTc را طولانی‌تر کند، که می‌تواند منجر به اختلالات ریتمی بطنی، بطنی تک‌مورفیک و چندشکلی شود. تاکی کاردی، تورساد د پوینتس، فیبریلاسیون بطنی، سندرم بروگادا، ایست قلبی و مرگ.

مکانیسم عمل

نورون های روده ای پپتیدهای شبه افیونی درون زا و سایر انتقال دهنده های عصبی مانند استیل کولین و ماده P را سنتز و آزاد می کنند. مواد افیونی درون زا به گیرنده های مواد افیونی بیان شده بر روی این نورون ها متصل می شوند تا سیگنال های گوارشی، حرکت و تعادل مایعات و الکترولیت ها را تنظیم کنند.

لوپرامید بر روی گیرنده مو مواد افیونی بیان شده در عضله حلقوی و طولی روده عمل می کند. اتصال گیرنده منجر به جذب کینازهای گیرنده پروتئین G و فعال شدن آبشارهای مولکولی پایین دستی می شود که فعالیت عصب روده را مهار می کنند. ^{لوپرامید} با مهار تحریک پذیری نورون های روده ای، آزادسازی انتقال دهنده های عصبی، مهار پیش سیناپسی و پس سیناپسی انتقال مسیرهای حرکتی تحریکی و مهاری و مسیرهای ترشحی حرکتی را سرکوب می کند.  لوپرامید آزادسازی استیل کولین و پروستاگلاندین ها را مهار می کند،  در نتیجه پریستالسیس پیشرانه را کاهش می دهد و زمان عبور روده را افزایش می دهد.لوپرامید با مهار کالمودولین جذب روده ای آب و الکترولیت ها را تحریک می کند. لوپرامید می‌تواند به نورون‌های ترشحی حرکتی زیرمخاطی متصل شود و آن‌ها را هیپرپلاریزه کند و باعث ایجاد مدفوع خشک و سفت شود.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آگیرنده مواد افیونی نوع Mu	آگونیست	انسان
Uگیرنده مواد افیونی نوع دلتا	آگونیست	انسان
Uگیرنده اپیوئیدی نوع کاپا	آگونیست	انسان
Uکالمودولین	بازدارنده	انسان
Uپرو-اپیوملانوکورتین	تعدیل کننده	انسان
نزیرواحد کانال کلسیم آلفا-1A وابسته به ولتاژ P/Q نوع	مسدود کننده	انسان
نکانال تحت ولتاژ پتاسیم زیرخانواده H عضو 2	مسدود کننده	انسان

جذب

لوپرامید به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. با این حال، متابولیسم گذر اول گسترده ای را متحمل می شود تا متابولیت هایی را تشکیل دهد که در صفرا دفع می شوند. بنابراین، لوپرامید کمی در واقع به گردش خون سیستمیک می رسد.  فراهمی زیستی دارو کمتر از 1٪ است.

پس از تجویز خوراکی یک کپسول 2 میلی گرمی لوپرامید، غلظت پلاسمایی داروی بدون تغییر کمتر از 2 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت لوپرامید پلاسما تقریباً 5 ساعت پس از تجویز یک کپسول خوراکی لوپرامید و 2.5 ساعت پس از فرمولاسیون مایع دارو بالاتر است.

حجم توزیع

لوپرامید دارای حجم زیادی از توزیع است. ^اگرچه لوپرامید بسیار چربی دوست است، اما از سد خونی مغزی  عبور نمی کند و عموماً به صورت محیطی عمل می کند.

اتصال به پروتئین

بر اساس اطلاعات متون، اتصال لوپرامید به پروتئین پلاسما حدود 95٪ است.

متابولیسم

لوپرامید به طور گسترده متابولیزه می شود. مسیر متابولیک اولیه N-demethylation اکسیداتیو با واسطه CYP2C8 و CYP3A4 برای تشکیل N-demethyl loperamide است. CYP2B6 و CYP2D6 نقش جزئی در لوپرامید N-demethylation دارند. متابولیت های لوپرامید از نظر دارویی غیر فعال هستند.

مسیر حذف

لوپرامید و متابولیت های آن در گردش خون سیستمیک تحت دفع صفراوی قرار می گیرند. دفع لوپرامید بدون تغییر و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع انجام می شود.  فقط 1% از دوز جذب شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر ظاهری حذف لوپرامید 10.8 ساعت با دامنه 9.1 تا 14.4 ساعت است.

سمیت

LD50 خوراکی 185 میلی گرم بر کیلوگرم در موش است.

مصرف بیش از حد لوپرامید می تواند منجر به طیف وسیعی از اثرات قلبی و غیر قلبی شود. مصرف مزمن دوزهای مختلف از 70 میلی گرم تا 1600 میلی گرم در روز – که 4 تا 100 برابر دوز توصیه شده است – منجر به عوارض جانبی قلبی تهدید کننده زندگی از جمله طولانی شدن فاصله QT/QTc و QRS، Torsades de Pointes، سندرم بروگادا و سایر بطنی ها شد. آریتمی، سنکوپ، ایست قلبی و مرگ. این موارد شامل مواردی از سوء استفاده و سوء استفاده از لوپرامید بود. در صورت بروز عوارض قلبی، توصیه می شود که لوپرامید قطع شود و درمان هایی برای مدیریت و پیشگیری از آریتمی قلبی آغاز شود. موارد مصرف بیش از حد لوپرامید ممکن است باعث اثرات سمی مواد افیونی از جمله افسردگی CNS (مانند تغییر وضعیت ذهنی، بی‌حسی، اختلالات هماهنگی، خواب‌آلودگی، میوز، هیپرتونی عضلانی، افسردگی تنفسی)، افت فشار خون، احتباس ادرار و ایلئوس فلج شود. ^{نالوکسان} ممکن است مسمومیت مرتبط با مواد افیونی، از جمله CNS و افسردگی تنفسی، و افت فشار خون مرتبط با مصرف بیش از حد لوپرامید را معکوس کند.

منبع