ساکویناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV است که در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان HIV-1 با نقص ایمنی پیشرفته استفاده می شود.

نام های تجاری

Invirase

زمینه

ساکویناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 است که در ترکیب با ریتوناویر و سایر داروهای ضد رترو ویروسی برای درمان عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV-1) استفاده می شود. در سال 1995، اولین مهارکننده پروتئاز تایید شده توسط FDA شد، پس از آن ریتوناویر در سال 1996 مورد تایید قرار گرفت و امروزه به دلیل اثرات نامطلوب نسبتا خوش خیم در مقایسه با سایر درمان های ضد رتروویروسی، همچنان در استفاده بالینی باقی مانده است. در حالی که اثربخشی آن در ابتدا به دلیل فراهمی زیستی بسیار ضعیف خوراکی (تقریباً 4٪) محدود بود، نشانه های فعلی آن نیاز به تجویز همزمان ریتوناویر – یک مهار کننده آنزیم قوی – دارد که فراهمی زیستی و غلظت های بعدی ساکویناویر را افزایش می دهد و در نتیجه به طور چشمگیری بهبود می یابد. فعالیت.

ساختار

ساکویناویر

وزن: میانگین: 670.8408
تک ایزوتوپی: 670.38426874
فرمول شیمیایی: C ₃₈ H ₅₀ N ₆ O ₅

فارماکولوژی

نشانه: ساکویناویر در ترکیب با ریتوناویر و سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران 16 ساله و بالاتر تجویز می شود.

فارماکودینامیک

ساکویناویر فعالیت ضد ویروسی خود را با مهار یک آنزیم حیاتی برای چرخه حیات ویروس HIV-1 اعمال می کند. مانند سایر مهارکننده های پروتئاز، ساکویناویر تمایل به مشارکت در تداخلات دارویی دارد – هنگام تجویز ساکویناویر به بیمارانی که از سایر عوامل دارویی نگهداری می شوند، احتیاط کنید زیرا تداخلات فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک رایج است. ^{ساکویناویر} به عنوان افزایش دهنده فاصله QTc در افراد سالم شناخته شده است، بنابراین باید با احتیاط در بیمارانی که از سایر داروهای طولانی کننده QTc استفاده می کنند یا برای آنها طولانی شدن فاصله QTc ممکن است عواقب خاصی داشته باشد (مثلا بیماران مبتلا به قبل). -بیماری قلبی موجود). نظارت دقیق و منظم بر روی کار خون بیمار توصیه می شود، زیرا ساکویناویر با ایجاد عوارض متابولیکی (مانند دیابت قندی، چربی خون بالا) و بدتر شدن بیماری کبدی از قبل موجود مرتبط است.

مکانیسم عمل

چرخه زندگی HIV از 3 مرحله مجزا تشکیل شده است: مونتاژ، شامل ایجاد و بسته بندی اجزای ضروری ویروسی. جوانه زدن، که در آن ذره ویروسی از غشای پلاسمایی سلول میزبان عبور می کند و یک پوشش لیپیدی را تشکیل می دهد. و بلوغ، که در آن ذره ویروسی ساختار خود را تغییر داده و عفونی می شود. در مرکز این چرخه حیات، پلی پروتئین Gag قرار دارد که همراه با محصولات پروتئولیز آن، این مراحل را هماهنگ می کند و به عنوان پروتئین های ساختاری اصلی ویروس عمل می کند. آنزیم پروتئاز HIV-1، یک پروتئاز آسپارتیک دیمری، آنزیمی است که مسئول جدا کردن پلی پروتئین Gag است و بنابراین نقش مهمی در بسیاری از جنبه‌های چرخه حیات ویروس HIV ایفا می‌کند.

ساکویناویر یک مهارکننده آنزیم پروتئاز HIV-1 است. طراحی آن بر اساس اصل “پپتیدوومیمتیک” است، که در آن مولکول حاوی داربست هیدروکسی اتیلن است که پیوند پپتیدی طبیعی را تقلید می کند (که توسط پروتئاز HIV بریده می شود) اما خود آن را نمی توان شکافت. ^{ساکویناویر} با جلوگیری از فعالیت پروتئاز HIV-1 و در نتیجه پروتئولیز پلی پروتئین Gag، منجر به تولید ذرات ویروسی نابالغ و غیرعفونی می شود.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آپروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1	بازدارنده	ویروس نقص ایمنی انسانی 1

جذب

فراهمی زیستی مطلق ساکویناویر خوراکی تنها 4% است، تصور می‌شود که نتیجه جذب ناقص و متابولیسم گسترده عبور اول باشد. این دارو با ریتوناویر، یکی دیگر از مهارکننده‌های پروتئاز و یک مهارکننده قوی آنزیم‌های مسئول متابولیسم پاس اول ساکویناویر، به منظور افزایش چشمگیر غلظت سرمی آن و در نتیجه، اثربخشی درمانی آن تجویز می‌شود. پس از تجویز ساکویناویر 1000 میلی گرم دو بار در روز با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز، AUC _{24 ساعته} در حالت پایدار 39026 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود.

حجم توزیع

حجم توزیع حالت پایدار ساکویناویر تقریباً 700 لیتر است که نشان دهنده توزیع گسترده در بافت ها است.

اتصال به پروتئین

ساکویناویر تقریباً 98% مستقل از غلظت سرمی به پروتئین پلاسما متصل می شود.

متابولیسم

ساکویناویر پس از مصرف خوراکی به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که بیش از 90 درصد از تبدیل زیستی آن توسط ایزوآنزیم CYP3A4 انجام می شود. ساکویناویر به سرعت به تعدادی ترکیبات غیرفعال تک و دی هیدروکسیله متابولیزه می شود.

مسیر حذف

به نظر می رسد که راه اصلی حذف ساکویناویر متابولیسم وسیع کبدی و به دنبال آن دفع مدفوع داروی اصلی و محصولات متابولیک باشد. پس از تجویز ساکویناویر نشاندار شده با رادیواکتیو (چه به صورت خوراکی و چه به صورت داخل وریدی)، تقریباً 81-88٪ از رادیواکتیویته در مدفوع طی 5 روز پس از دوز بازیابی می شود در حالی که تنها 1-3٪ در ادرار بازیابی می شود. مطالعات تعادل توده نشان می دهد که تنها 13 درصد از رادیواکتیویته پلاسمایی خوراکی به داروی اصلی تغییر نیافته نسبت داده می شود و مابقی شامل محصولات متابولیک متابولیسم کبدی ساکویناویر است. در مقابل، تجویز داخل وریدی باعث شد که تقریباً 66 درصد از رادیواکتیویته پلاسمایی در گردش به داروی اصلی بدون تغییر نسبت داده شود که نشان دهنده درجه بالایی از متابولیسم گذر اول با تجویز خوراکی است.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس سیستمیک ساکویناویر پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 1.14 L/h/kg است.

سمیت

LD ₅₀ خوراکی ساکویناویر در هر دو موش و موش بیش از 5 گرم در کیلوگرم است. ^{اطلاعات مربوط به مصرف بیش از حد} ساکویناویر محدود است. هیچ سمیت یا عواقبی حاد در یک بیمار که 8 گرم ساکویناویر را به عنوان یک دوز مصرف کرده بود، مشاهده نشد و فرد دومی که 2.4 گرم را به عنوان یک دوز مصرف کرد، گلودردی را تجربه کرد که به مدت 6 ساعت طول کشید و متعاقبا برطرف شد. درمان مصرف بیش از حد باید شامل اقدامات علامتی و حمایتی باشد. با توجه به اتصال گسترده ساکویناویر به پروتئین بعید است که دیالیز سودمند باشد.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول

جزء	UNII	CAS	کلید INCHI
ساکویناویر مزیلات	UHB9Z3841A	149845-06-7	IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N

نام تجاری محصولات نسخه ای

نام	دوز	استحکام – قدرت	مسیر	برچسب زن	شروع بازاریابی	پایان بازاریابی
فورتواز	کپسول، مایع پر شده است	200 میلی گرم در 1	دهانی	Genentech, Inc.	07-11-1997	18/04/2012
Fortovase Roche	کپسول	200 میلی گرم	دهانی	هافمن لاروش	26-11-1998	06/03/2007
Invirase	قرص، روکش فیلم	500 میلی گرم در 1	دهانی	داروخانه مرکزی ایالت فلوریدا DOH	01-07-2009	قابل اجرا نیست
Invirase	تبلت	500 میلی گرم	دهانی	هافمن لاروش	10/04/2006	06-01-2021
Invirase	کپسول	200 میلی گرم در 1	دهانی	Genentech, Inc.	06/12/1995	30/09/2018
Invirase	قرص، روکش فیلم	500 میلی گرم در 1	دهانی	Genentech, Inc.	17-12-2004	30-04-2024
Invirase	قرص، روکش فیلم	500 میلی گرم	دهانی	Roche Registration Gmb H	08/09/2016	قابل اجرا نیست
Invirase	کپسول	200 میلی گرم در 1	دهانی	REMEDYREPACK INC.	01/05/2013	02/05/2013
Invirase	کپسول	200 میلی گرم	دهانی	Roche Registration Gmb H	08/09/2016	قابل اجرا نیست
Invirase – درپوش 200 میلی گرم	کپسول	200 میلی گرم	دهانی	هافمن لاروش	1996-12-31	2018-12-31

شناسه های شیمیایی

UNII: L3JE09KZ2F
شماره CAS: 127779-20-8
کلید InChI: QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N
InChI: InChI=1S/C38H50N6O5/c1-38(2,3)43-37(49)32-20-26-14-7-8-15-27(26)22-44(32)23-33(45) 30(19-24-11-5-4-6-12-24)41-36(48)31(21-34(39)46)42-35(47)29-18-17-25-13- 9-10-16-28(25)40-29/h4-6,9-13,16-18,26-27,30-33,45H,7-8,14-15,19-23H2,1- 3H3,(H2,39,46)(H,41,48)(H,42,47)(H,43,49)/t26-,27+,30-,31-,32-,33+/m0 /s1
نام IUPAC: (2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S,4aS,8aS)-3-(ترت-بوتیل کاربامویل)-دکاهیدروایزوکینولین-2-ایل]-3-هیدروکسی-1-فنیل بوتان-2-ایل ]-2-[(کینولین-2-ایل) فرمامیدو] بوتاندی آمید
لبخند می زند: [H][C@@]12CCCC[C@]1([H])CN(C[C@@H](O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O) [C@H](CC(N)=O)NC(=O)C1=NC3=C(C=CC=C3)C=C1)[C@@H](C2)C(=O)NC( ج) (ج) ج

فرمهای مقدار مصرف

فرم	مسیر	استحکام – قدرت
کپسول، پوشش داده شده	دهانی	200 میلی گرم
کپسول	دهانی
کپسول، مایع پر شده است	دهانی	200 میلی گرم در 1
کپسول	دهانی	200 میلی گرم
کپسول	دهانی	200 میلی گرم در 1
تبلت	دهانی	500 میلی گرم
قرص، روکش فیلم	دهانی	500 میلی گرم در 1
قرص، روکش فیلم	دهانی	500 مگ
قرص، روکش دار	دهانی	500 میلی گرم
قرص، روکش فیلم	دهانی

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	349.84 درجه سانتی گراد	در دسترس نیست
حلالیت در آب	نامحلول	در دسترس نیست
logP	3.8	در دسترس نیست
نفوذپذیری Caco2	-6.26	ADME Research، USCD

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.00247 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	4.04	ALOGPS
logP	3.16	Chemaxon
logS	-5.4	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	13.61	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	8.47	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	1	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	7	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	5	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	166.75 Å ²	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	13	Chemaxon
انکسار	186.67 m3 ^· mol ^-1	Chemaxon
قطبی پذیری	73.76 Å ³	Chemaxon
تعداد حلقه ها	5	Chemaxon
فراهمی زیستی	0	Chemaxon
قانون پنج	خیر	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	آره	Chemaxon

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	+	0.7774
سد خونی مغزی	–	0.9949
نفوذپذیر Caco-2	–	0.8957
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	لایه	0.9048
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	بازدارنده	0.8563
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	بازدارنده	0.5195
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.8612
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.8593
بستر CYP450 2D6	لایه	0.8918
بستر CYP450 3A4	لایه	0.7406
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.8729
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.7442
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.8536
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.7124
مهارکننده CYP450 3A4	بازدارنده	0.5219
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.9053
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.8489
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.865
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	1.0
سمیت حاد موش	2.6007 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.9687
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	بازدارنده	0.8153