دارو های ضد ویروس

ریباویرین

13 شهریور

ریباویرین یک نوکلئوزید گوانوزین است که برای درمان برخی از اشکال هپاتیت C استفاده می شود.

نام های تجاری

Ibavyr، Rebetol، Virazole

زمینه

ریباویرین با ایجاد فعالیت وسیع الطیف علیه چندین ویروس RNA و DNA، یک نوکلئوزید گوانوزین مصنوعی و عامل ضد ویروسی است که با سنتز mRNA ویروسی تداخل دارد. در درجه اول برای استفاده در درمان هپاتیت C و تب های هموراژیک ویروسی نشان داده شده است. HCV یک ویروس RNA تک رشته ای است که به 9 ژنوتیپ مجزا طبقه بندی می شود که ژنوتیپ 1 شایع ترین در ایالات متحده است و 72 درصد از بیماران مزمن HCV را تحت تأثیر قرار می دهد .. گزارش شده است که ریباویرین ممکن است تنها در مراحل اولیه تب های خونریزی دهنده ویروسی از جمله تب لیزر، تب خونریزی دهنده کریمه کنگو، تب خونریزی دهنده ونزوئلا و عفونت هانتاویروس موثر باشد. ریباویرین یک پیش دارویی است که به آنالوگ های نوکلئوزیدی متابولیزه می شود که سنتز RNA ویروسی و پوشش mRNA ویروسی را مسدود می کند. قبل از توسعه داروهای جدیدتر، درمان دوگانه ریباویرین و پگینترفرون آلفا-2a / Peginterferon alfa-2b به عنوان درمان ضد ویروسی نسل اول و استاندارد در نظر گرفته می شد . درمان دوگانه به مدت 48 هفته در بیماران با ژنوتیپ 1، 4، 5 و 6 و 24 هفته در بیماران با ژنوتیپ 2 و 3 5 انجام شد.. داروهای جدیدتر توسعه یافته به عنوان درمان عفونت ویروسی هپاتیت C می توانند برای کاهش یا حذف استفاده از ریباویرین استفاده شوند که با عوارض جانبی جدی همراه است. آنها همچنین اثربخشی درمانی را در بیماران مبتلا به درمان ناموفق Peginterferon alfa-2a / Peginterferon alfa-2b و درمان مبتنی بر ریباویرین بهبود می بخشند. استفاده بالقوه از ریباویرین به عنوان درمانی برای لوسمی میلوئید حاد در حال حاضر تحت بررسی است.

با توجه به انجمن آمریکایی مطالعه بیماری های کبد در سال 2017 (AASLD) و دستورالعمل های اجماع 2015 از انجمن کانادایی برای مطالعه کبد (CASL)، ریباویرین معمولاً به عنوان یک درمان کمکی برای ترکیبات مختلف خط اول و دوم استفاده می شود. درمان های توصیه شده برای هر ژنوتیپ. ریباویرین برای کاهش میزان عود با تسریع پاکسازی ویروس در اوایل دوره درمان اضافه می شود . هنگامی که برای درمان عفونت های ویروس هپاتیت C (HCV) استفاده می شود، همیشه به عنوان بخشی از درمان های ترکیبی استفاده می شود، زیرا تک درمانی با ریباویرین در درمان عفونت مزمن هپاتیت C موثر نیست . علاوه بر این، گنجاندن ریباویرین در رژیم غذایی می تواند خطر کم خونی را افزایش دهد.

در بیماران ژنوتای HCV 1/2/3/4/5/6، ریباویرین را می توان در درمان ترکیبی شامل داکلاتاسویر و سوفوسبوویر ، اپلوسا ( سوفوسبوویر ، ولپاتاسویر )، هاروونی ( سوفوسبوویر ، لدیپاسویر )، سیمپرویر و سوفوسبوویر (ویمبیک) استفاده کرد. , Paritaprevir , Ritonavir , Dasabuvir , Technivie ( Ritonavir , Ombitasvir , Paritaprevir ) و Zepatier ( Elbasvir , Grazoprevir )). افزودن ریباویرین مبتنی بر وزن به درمان تکنیوی باعث افزایش پاسخ ویروسی پایدار پس از 12 هفته درمان روزانه (SVR12) از 90% به 97% در بیماران با ژنوتیپ 1a HCV و 90.9% تا 100% در ژنوتیپ 4 HCV شد . درمان با Zepatier همراه با ریباویرین SVR را در بیماران ژنوتیپ 5 HCV بهبود بخشید. درمان ترکیبی ریباویرین و پگینترفرون آلفا-2a منجر به SVR 44% در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 و 70% در بیماران با ژنوتیپ 2-6 می شود. گنجاندن ریباویرین در درمان‌های ترکیبی به مشخصات بیمار بستگی دارد، برای مثال اگر بیمار ژنوتیپ 3 HCV دارای یک نوع ژنتیکی Y93H و سیروز جبران‌شده باشد.

ساختار

ریباویرین یک نوکلئوزید گوانوزین است که برای درمان برخی از اشکال هپاتیت C استفاده می شود.

ریباویرین

وزن
میانگین: 244.2047
تک ایزوتوپی: 244.080769514
فرمول شیمیایی
C 8 H 12 N 4 O 5

فارماکولوژی

نشانه

برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت C (HCV) در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی با هدف درمان یا دستیابی به یک پاسخ ویروسی پایدار (SVR) توصیه می شود. به طور معمول برای بهبود SVR و کاهش میزان عود اضافه می شود .

افزودن ریباویرین در درمان تکنیوی که برای درمان عفونت های ژنوتیپ 1a و 4 HCV نشان داده شده است در بیماران مبتلا به سیروز یا بدون سیروز توصیه می شود.

مقاومت: عوامل ژنتیکی ویروسی که منجر به پاسخ متغیر به درمان با ریباویرین می شود هنوز مشخص نشده است.

فارماکودینامیک

ریباویرین با افزایش فرکانس جهش در ژنوم چندین ویروس RNA، فعالیت ضد ویروسی مستقیم علیه تعدادی از ویروس‌های DNA و RNA را واسطه می‌کند. این یکی از داروهای ضد متابولیت نوکلئوزیدی است که با تکثیر مواد ژنتیکی ویروسی تداخل دارد. این دارو فعالیت آنزیم RNA پلیمراز وابسته به RNA را به دلیل شباهت آن به بلوک های ساختمانی مولکول های RNA مهار می کند.

مکانیسم عمل

گزارش شده است که ریباویرین دارای مکانیسم های متعددی از اعمال است که منجر به مهار RNA ویروسی و سنتز پروتئین می شود. پس از فعال شدن توسط آدنوزین کیناز به متابولیت های مونو، دی و تری فسفات ریباویرین. ریباویرین تری فسفات (RTP) متابولیت غالبی است که مستقیماً با اتصال به محل اتصال نوکلئوتیدی آنزیم، mRNA پلیمراز ویروسی را مهار می کند. این امر از اتصال نوکلئوتیدهای صحیح جلوگیری می کند و منجر به کاهش تکثیر ویروسی یا تولید ویریون های معیوب می شود .. RTP همچنین یک اثر مهاری بر mRNA گوانیلیل ترانسفراز ویروسی و mRNA 2′-O-متیل ترانسفراز ویروس دنگی نشان می دهد. مهار این آنزیم ها، پوشش پس از ترجمه انتهای 5 mRNA ویروسی را از طریق ترکیب شدن ریباویرین در انتهای 5 به جای گوانوزین مختل می کند و از مرحله متیلاسیون کلاهک جلوگیری می کند.

مهار اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز میزبان (IMPDH) و کاهش متعاقب آن از استخر GTP به عنوان مکانیسم دیگر عمل ریباویرین پیشنهاد شده است. IMPDH مرحله محدود کننده سرعت را کاتالیز می کند که در آن اینوزین 5′-مونوفسفات در طی سنتز گوانوزین مونوفسفات (GMP) به گزانتین مونوفسفات تبدیل می شود. GMP بعداً به گوانوزین تری فوشپات (GTP) تبدیل می شود. ریباویرین مونوفسفات از اینوزین 5′-مونوفسفات تقلید می کند و به عنوان یک مهارکننده رقابتی IMPDH عمل می کند. مهار سنتز نوکلئوتیدهای گوانین و کاهش استخرهای GTP درون سلولی منجر به کاهش سنتز پروتئین ویروسی و محدود کردن تکثیر ژنوم‌های ویروسی می‌شود .

ریباویرین به عنوان یک جهش‌زا در ویروس هدف عمل می‌کند و به دلیل افزایش جهش‌های ویروسی باعث ایجاد “فاجعه خطا” می‌شود. RTP با سیتیدین تری فسفات یا یوریدین تری فسفات با کارایی یکسان جفت می شود و از طولانی شدن RNA HCV جلوگیری می کند. باعث خاتمه زودرس RNA HCV نوپا و افزایش جهش زایی با تولید ویریون های معیوب می شود .

ریباویرین همچنین با تغییر پاسخ Th2 به نفع فنوتیپ Th1، یک عمل تعدیل کننده ایمنی میزبان را به ویروس اعمال می کند. پاسخ Th2 و تولید سیتوکین‌های نوع 2 مانند IL-4، IL-5 و IL-10 باعث تحریک پاسخ هومورال می‌شود که ایمنی را نسبت به ویروس افزایش می‌دهد . ریباویرین القای ژن‌های مرتبط با اینترفرون، از جمله گیرنده اینترفرون-α را افزایش داد و ژن‌های دخیل در مهار اینترفرون، آپوپتوز و فعال‌سازی سلول‌های ستاره‌ای کبدی را در شرایط آزمایشگاهی کاهش داد.

هدف اقدامات ارگانیسم
آاینوزین-5′-مونوفسفات دهیدروژناز 1
بازدارنده
 انسان
آRNA پلیمراز L هدایت شده با RNA
آنتاگونیست
 HPIV-2
آپلی پروتئین ژنوم
بازدارنده
 DENV-2
Uاینوزین-5′-مونوفسفات دهیدروژناز 2 در دسترس نیست انسان
Uزیرواحد کاتالیزوری RNA پلیمراز هدایت شده با RNA
بازدارنده
 ویروس آنفلوانزا A (سویه A/Beijing/11/1956 H1N1)

جذب

گزارش شده است که ریباویرین پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور گسترده جذب می شود. میانگین زمان رسیدن به Cmax 2 ساعت پس از تجویز خوراکی 1200 میلی گرم ریباویرین بود . فراهمی زیستی خوراکی پس از تجویز تک دوز خوراکی 600 میلی گرم ریباویرین 64 درصد است .

حجم توزیع

ریباویرین حجم زیادی از توزیع را نشان می دهد .

اتصال به پروتئین

هیچ اتصال پروتئینی گزارش نشده است .

متابولیسم

ابتدا و به عنوان مرحله ای که برای فعال سازی لازم است، ریباویرین به صورت داخل سلولی توسط آدنوزین کیناز به متابولیت های مونو، دی و تری فسفات ریباویرین فسفریله می شود. پس از فعال شدن و عملکرد، ریباویرین تحت دو مسیر متابولیک قرار می گیرد که در آن به طور برگشت پذیر فسفریه می شود یا از طریق هیدرولیز آمید و هیدرولیز آمید برای تولید یک متابولیت تری آزول کربوکسیلیک اسید فسفری می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریباویرین سوبسترای آنزیم CYP450 نیست.

مسیر حذف

متابولیت های ریباویرین از طریق کلیه دفع می شوند. پس از تجویز خوراکی 600 میلی گرم ریباویرین نشاندار شده رادیویی، تقریباً 61 درصد از دارو در ادرار و 12 درصد در مدفوع تشخیص داده شد. 17 درصد از دوز تجویز شده به شکل بدون تغییر بود.

نیمه عمر

نهایی ریباویرین پس از تجویز یک دوز خوراکی 1200 میلی گرمی حدود 120 تا 170 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک

میزان کلی ترخیص کالا از گمرک ظاهری پس از تجویز تک دوز خوراکی 1200 میلی گرم ریباویرین 26 لیتر در ساعت است.

سمیت

درمان دوگانه Rivabirin و PEG-Interferon Alfa-2A با علائم شبه آنفولانزا، افسردگی، خودکشی، بی خوابی، تحریک پذیری، عود سوءمصرف/مصرف بیش از حد دارو، جبران کبدی در 2 درصد از بیماران مبتلا به HIV و عفونت های باکتریایی که هر کدام در فرکانس کمتر از 1٪. کم خونی ناشی از ریباویرین یک اثر جانبی وابسته به دوز است که در آن کاهش سطح هموگلوبین در 1-2 هفته اول درمان مشاهده می شود. مکانیسم کم‌خونی ناشی از ریباویرین شامل کاهش تعداد رتیکولوسیت‌ها و فعالیت پمپ Na-K گلبول‌های قرمز و افزایش هم‌ترابری K-Cl، IgG متصل به غشاء، و C3، و باند گلبول قرمز 36 است .. LD50 خوراکی در موش 2700 میلی گرم بر کیلوگرم است. LD50 داخل صفاقی در موش 1300 میلی گرم بر کیلوگرم است. هنوز نمی توان اثرات سرطان زایی بالقوه ریباویرین بر انسان را رد کرد زیرا فعالیت جهش زایی را در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی نشان می دهد.

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر
ربرترون / ریبامید / ویلونا (والانت) / ویرامید (ایل سونگ) / ویرازید (گروسمن)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
49717AWG6K
شماره CAS
36791-04-5
کلید InChI
IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N
InChI
InChI=1S/C8H12N4O5/c9-6(16)7-10-2-12(11-7)8-5(15)4(14)3(1-13)17-8/h2-5,8، 13-15H,1H2,(H2,9,16)/t3-,4-,5-,8-/m1/s1
نام IUPAC
1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
لبخند می زند
NC(=O)C1=NN(C=N1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 174-176 درجه سانتیگراد MSDS
حلالیت در آب محلول MSDS
logP -1.85 MSDS

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 33.2 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -1.9 ALOGPS
logP -2.8 Chemaxon
logS -0.87 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 11.88 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) -1.2 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 7 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 4 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 143.72 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 3 Chemaxon
انکسار 64.57 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 22.18 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 2 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.9852
سد خونی مغزی + 0.9381
نفوذپذیر Caco-2 – 0.7742
سوبسترای P-گلیکوپروتئین غیر بستر 0.7715
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.9507
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.964
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.9574
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.8329
CYP450 2D6 substrate Non-substrate 0.8426
CYP450 3A4 substrate Non-substrate 0.6011
CYP450 1A2 substrate Non-inhibitor 0.9045
CYP450 2C9 inhibitor Non-inhibitor 0.9462
CYP450 2D6 inhibitor Non-inhibitor 0.9442
CYP450 2C19 inhibitor Non-inhibitor 0.9095
CYP450 3A4 inhibitor Non-inhibitor 0.9535
CYP450 inhibitory promiscuity Low CYP Inhibitory Promiscuity 0.9845
Ames test Non AMES toxic 0.9133
Carcinogenicity Non-carcinogens 0.9025
Biodegradation Not ready biodegradable 0.7406
Rat acute toxicity 1.9876 LD50, mol/kg Not applicable
hERG inhibition (predictor I) Weak inhibitor 0.9948
hERG inhibition (predictor II) Non-inhibitor 0.919
منبع

مطالب زیر راهم بخوانید:

  1. داروهای ضد ویروس
  2. اسیکلوویر
  3. لوپیناویر
  4. ریتوناویر
جدیدتر تنوفوویر
بازگشت به لیست
قدیمی تر داروهای ضد هپاتیت

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دو × 3 =