دونپزیل یک مهارکننده استیل کولین استراز است که برای درمان اثرات رفتاری و شناختی بیماری آلزایمر و سایر انواع زوال عقل استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

در سال 2016، بار جهانی زوال عقل 43.8 میلیون تخمین زده شد که نشان دهنده افزایش قابل توجهی نسبت به شیوع جهانی 20.2 میلیون نفر در سال 1990 است. از بیماری آلزایمر، و در برخی موارد، برای مدیریت انواع دیگر زوال عقل استفاده می شود.

دونپزیل اولین بار در سال 1996 توسط FDA تایید شد و فرم انتشار طولانی آن در ترکیب با ممانتین در سال 2014 برای مدیریت انواع متوسط ​​و شدید زوال عقل آلزایمر تایید شد. یک سیستم تحویل پوستی دونپزیل، Adlarity، توسط FDA در مارس 2022 برای درمان زوال عقل آلزایمر تایید شد. اگرچه دونپزیل پیشرفت بیماری آلزایمر را تغییر نمی دهد، اما در مدیریت علائم زوال عقل مرتبط با آن موثر است.

ساختار

دونپزیل

وزن

میانگین: 379.492
تک ایزوتوپی: 379.214743799

فرمول شیمیایی

C ₂₄ H ₂₉ NO ₃

فارماکولوژی

نشانه

دونپزیل که به صورت خوراکی  یا از طریق سیستم تحویل پوستی تجویز می شود،  برای درمان زوال عقل از نوع آلزایمر اندیکاسیون دارد. همچنین به عنوان یک کپسول طولانی رهش در ترکیب با ممانتین برای درمان زوال عقل متوسط ​​تا شدید از نوع آلزایمر در بیمارانی که قبلاً با 10 میلی گرم دونپزیل هیدروکلراید یک بار در روز تثبیت شده بودند، موجود است.

موارد استفاده خارج از برچسب شامل مدیریت زوال عقل عروقی، زوال عقل مرتبط با بیماری پارکینسون، و زوال عقل بادی لوی و سایر موارد است.

فارماکودینامیک

دونپزیل با مهار آنزیم استیل کولین استراز، علائم و نشانه های شناختی و رفتاری بیماری آلزایمر را که ممکن است شامل بی تفاوتی، پرخاشگری، سردرگمی و روان پریشی باشد، بهبود می بخشد.

مکانیسم عمل

فرضیه کولینرژیک پذیرفته شده پیشنهاد می کند که بخشی از کاهش شناختی و رفتاری مرتبط با آلزایمر نتیجه کاهش انتقال کولینرژیک در سیستم عصبی مرکزی است. دونپزیل به طور انتخابی و برگشت پذیر آنزیم استیل کولین استراز را که به طور معمول استیل کولین را تجزیه می کند، مهار می کند. اعتقاد بر این است که اعمال اصلی دارویی این دارو در نتیجه مهار این آنزیم، افزایش انتقال کولینرژیک، که علائم زوال عقل آلزایمر را تسکین می دهد، رخ می دهد. علاوه بر موارد فوق، مکانیسم‌های دیگر اثر دونپزیل، از جمله مخالفت انتقال تحریکی ناشی از گلوتامات از طریق تنظیم پایین گیرنده‌های NMDA و تنظیم پروتئین‌های آمیلوئید ممکن است، که اثرات قابل‌توجهی بر روند بیماری آلزایمر نشان داده‌اند. سایر اهداف احتمالی برای دونپزیل نیز ممکن است شامل مهار مسیرهای مختلف سیگنالینگ التهابی، اعمال اثرات محافظت کننده عصبی باشد.

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آاستیل کولین استراز	بازدارنده	انسان
Uگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 2A	القاء کننده	انسان
Uکولین استراز	القاء کننده	انسان
Uنیتریک اکسید سنتاز، مغز	بازدارنده القاء کننده	انسان
Uپروتئین ژن 6 القایی فاکتور نکروز تومور	بازدارنده	انسان
Uاینترلوکین 1 بتا	بازدارنده القاء کننده	انسان
Uفاکتور هسته ای NF-kappa-B	بازدارنده	انسان
Uگیرنده NMDA	تنظیم کننده پایین	انسان

جذب

دونپزیل پس از مصرف خوراکی به آرامی از طریق دستگاه گوارش جذب می شود. Tmax 3 تا 4 ساعت با فراهمی زیستی 100٪ است و غلظت حالت پایدار در 15 تا 21 روز پس از مصرف به دست می آید. Tmax در یک مطالعه فارماکوکینتیک Tmax را 1.5 ± 4.1 ساعت تعیین کرد. طبق مونوگراف کانادایی، Cmax قرص دونپزیل 5 میلی گرمی 8.34 نانوگرم در میلی لیتر تخمین زده می شود. AUC قرص دونپزیل 5 میلی گرمی 221.90-225.36 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر تعیین شده است.

حجم توزیع

حجم توزیع دونپزیل 1.7±11.8 L/kg برای دوز 5 mg و 11.6 ± 1.91 L/kg برای دوز 10 mg است. تا حد زیادی در بخش های خارج عروقی توزیع می شود. دونپزیل از سد خونی مغزی عبور می کند و غلظت مایع مغزی نخاعی در دوزهای فوق 15.7٪ اندازه گیری شده است. حجم توزیع در حالت پایدار طبق برچسب FDA برای دونپزیل از 12 تا 16 لیتر بر کیلوگرم متغیر است.

اتصال به پروتئین

دونپزیل 96% به پروتئین متصل است و تقریباً 75% به آلبومین و تقریباً 21% به آلفا-1-گلیکوپروتئین متصل می شود.

متابولیسم

دونپزیل با متابولیسم عبور اول در کبد، عمدتاً توسط CYP3A4، علاوه بر CYP2D6 متابولیزه می شود. پس از این، O-dealkylation، hydroxylation، N-اکسیداسیون، هیدرولیز و O-glucuronidation رخ می دهد و متابولیت های مختلفی را با نیمه عمر مشابه با داروی اصلی بدون تغییر تولید می کند. مطالعه فارماکوکینتیک دونپزیل نشاندار شده با رادیواکتیو نشان داد که حدود 53 درصد از رادیواکتیویته پلاسما به شکل دونپزیل بدون تغییر ظاهر می شود و 11 درصد به عنوان متابولیت 6-O-desmethyl دونپزیل شناسایی شد که قدرت مهاری مشابهی از استیل کولین استراز را اعمال می کند. این دارو به شدت به چهار متابولیت اولیه متابولیزه می شود که دو تای آنها از نظر فارماکولوژیک فعال در نظر گرفته می شوند و همچنین به متابولیت های متعدد غیر فعال و ناشناس متابولیزه می شود.

مسیر حذف

در یک مطالعه از تجویز دونپزیل نشاندار شده با رادیواکتیو در بزرگسالان سالم، 57 درصد از رادیواکتیویته اندازه گیری شده در ادرار و 5 درصد در مدفوع شناسایی شد.

نیمه عمر

با توجه به نتایج مطالعات مختلف و برچسب FDA برای دونپزیل، میانگین نیمه عمر حذف دونپزیل حدود 70 ساعت است. یک مطالعه فارماکوکینتیک میانگین نیمه عمر نهایی را 81.5±22.0 ساعت 6 تعیین کرد.

ترخیص کالا از گمرک

طبق برچسب FDA، متوسط ​​کلیرانس پلاسمایی ظاهری این دارو 0.13-0.19 L/hr/kg است.  یک دوز 5 میلی گرمی دونپزیل در بیماران سالم دارای کلیرانس پلاسمایی 0.02±0.110 L/h/kg بود. در 10 بیمار مبتلا به سیروز الکلی، در مقایسه با کلیرانس در 10 فرد سالم، میانگین کاهش 20٪ در کلیرانس را نشان دادند. در 4 بیمار با نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با 4 فرد سالم، تغییر قابل توجهی در کلیرانس مشاهده نشد.

سمیت

LD50 خوراکی موش دونپزیل 32.6 میلی گرم بر کیلوگرم است.

اطلاعات مصرف بیش از حد

علائم و نشانه های مصرف بیش از حد مهارکننده های کولین استراز مانند دونپزیل می تواند شامل تهوع و استفراغ شدید، برادی کاردی، افت فشار خون، تعریق، تشنج، ضعف عضلانی، افسردگی تنفسی و فروپاشی باشد. اگر عضلات تنفسی تحت تاثیر مصرف بیش از حد دونپزیل قرار گیرند، ضعف عضلانی قابل توجه ممکن است منجر به مرگ شود. برای مدیریت مصرف بیش از حد، آنتی کولینرژیک ها می توانند به عنوان پادزهر استفاده شوند. آتروپین در دوزهای 1.0 – 2.0 میلی گرمی داخل وریدی را می توان با توجه به پاسخ بالینی تجویز کرد و تیتر کرد. برای دریافت به روزترین دستورالعمل ها در مورد مدیریت مصرف بیش از حد دونپزیل، با مرکز کنترل مسمومیت محلی مشورت کنید. در حال حاضر مشخص نیست که آیا دونپزیل را می توان با دیالیز از بدن خارج کرد یا خیر.

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

ژن/آنزیم متقابل	نام آلل	ژنوتیپ(ها)	تعریف تغییر(ها)	نوع(ها)	شرح	جزئیات
سیتوکروم P450 2D6	CYP2D6*2A	(C;G) / (G;G)	C > G	اثر به طور مستقیم مطالعه شده است	بیماران مبتلا به این ژنوتیپ در هنگام درمان بیماری آلزایمر احتمال پاسخ به دونپزیل کاهش می یابد.	جزئیات

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی 

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

شناسه های شیمیایی

UNII

8SSC91326P

شماره CAS

120014-06-4

کلید InChI

ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI=1S/C24H29NO3/c1-27-22-14-19-13-20(24(26)21(19)15-23(22)28-2)12-17-8-10-25(11- 9-17)16-18-6-4-3-5-7-18/h3-7,14-15,17,20H,8-13,16H2,1-2H3

نام IUPAC

2-[(1-بنزیل پیپریدین-4-ایل) متیل]-5،6-دی متوکسی-2،3-دی هیدرو-1H-ایندن-1-ون

لبخند می زند

COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(CC3CCN(CC4=CC=CC=C4)CC3)CC2=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	223-227	https://aksci.com/item_detail.php?cat=J10827
نقطه جوش (درجه سانتیگراد)	527.9	https://www.lookchem.com/Donepezil-hydrochloride/
حلالیت در آب	31 میلی گرم در میلی لیتر	https://aksci.com/item_detail.php?cat=J10827
logP	4.7	https://www.sunpharma.com/australia-pi-download/50508/Donepezil
pKa	8.9	https://www.sunpharma.com/australia-pi-download/50508/Donepezil

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.0045 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	4.14	ALOGPS
logP	4.21	Chemaxon
logS	-4.9	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	16.78	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	9.12	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	1	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	4	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	0	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	38.77 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	6	Chemaxon
انکسار	112.11 m3 · mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	44.34 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	4	Chemaxon
فراهمی زیستی	1	Chemaxon
قانون پنج	آره	Chemaxon
فیلتر Ghose	آره	Chemaxon
قانون وبر	آره	Chemaxon
قانون MDDR مانند	آره	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	+	0.9966
سد خونی مغزی	+	0.9953
Caco-2 نفوذپذیر	+	0.7742
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	لایه	0.7721
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	بازدارنده	0.7641
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	بازدارنده	0.8202
ناقل کاتیون آلی کلیه	بازدارنده	0.7696
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.8465
بستر CYP450 2D6	لایه	0.8919
بستر CYP450 3A4	لایه	0.7202
بستر CYP450 1A2	بازدارنده	0.5072
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.8189
مهارکننده CYP450 2D6	بازدارنده	0.8684
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.8356
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.7411
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری بازدارنده CYP بالا	0.6138
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.6441
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.9528
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	0.9145
سمیت حاد موش	3.0123 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	بازدارنده قوی	0.5386
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	بازدارنده	0.8095

منبع