تنوفوویر یک آنالوگ نوکلئوتیدی است که در درمان عفونت HIV نشان داده شده است.

زمینه

تنوفوویر یک آنالوگ دی استر نوکلئوتیدی غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. در دقیق ترین معنای و با توجه به این واقعیت که یک گروه فسفات متصل به پایه نیتروژنی را ارائه می دهد، به عنوان یک آنالوگ نوکلئوتیدی واقعی تعیین می شود. فعالیت های ضد ویروسی تنوفوویر برای اولین بار در سال 1993 گزارش شد و این عامل از سال 2008 به شکل تنوفوویر دیزوپروکسیل و تنوفوویر آلافنامید به منظور دسترسی زیستی خوراکی به ^{صورت تجاری در دسترس بود.} 

ساختار

تنوفوویر

وزن

میانگین: 287.2123
تک ایزوتوپی: 287.078340473

فرمول شیمیایی

C ₉ H ₁₄ N ₅ O ₄ P

فارماکولوژی

نشانه

نشان داده شده است که تنوفوویر در برابر HIV، ویروس هرپس سیمپلکس-2 و ویروس هپاتیت B موثر است.

برای اطلاعات بیشتر در مورد نشانه‌های خاص محصول، لطفاً به اطلاعات موجود در اشکال خوراکی تنوفوویر، تنوفوویر آلافنامید و تنوفوویر دیزوپروکسیل مراجعه کنید .

فارماکودینامیک

نشان داده شده است که تنوفوویر در بیمارانی که هرگز درمان ضد رتروویروسی نداشته اند بسیار مؤثر است و به نظر می رسد سمیت کمتری نسبت به سایر داروهای ضد ویروسی مانند استاوودین دارد . در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، تنوفوویر اثربخشی مشابهی نسبت به افاویرنز در بیماران مبتلا به HIV نشان داد. ^در بیماران مبتلا به هپاتیت B، پس از یک سال درمان با تنوفوویر، سطح DNA ویروسی غیرقابل تشخیص بود.

مکانیسم عمل

هنگامی که تنوفوویر توسط یک بی فسفوریلاسیون فعال می شود، به عنوان یک فسفونات نوکلئوزیدی غیر حلقوی ضد ویروسی عمل می کند. این یک مهارکننده قوی ترانس کریپتاز معکوس ویروسی با ثابت مهاری تقریباً 0.022 میکرومولار است.

پس از فعال شدن، تنوفوویر با مکانیسم های مختلفی از جمله مهار پلیمراز ویروسی که باعث خاتمه زنجیره و مهار سنتز ویروس می شود، عمل می کند. ^همه این فعالیت ها با رقابت آن با دئوکسی آدنوزین 5′-تری فسفات در تولید DNA ویروسی جدید حاصل می شود. هنگامی که تنوفوویر در زنجیره گنجانده می شود، باعث خاتمه زنجیره می شود که به ترتیب از تکثیر ویروس جلوگیری می کند.  ایمنی تنوفوویر به میل ترکیبی کم آن نسبت به DNA پلیمراز سلولی از جمله DNA پلیمراز گامای میتوکندری بستگی دارد.

جذب

تنوفوویر به عنوان بخش فعال، فراهمی زیستی بسیار پایینی را در هنگام تجویز خوراکی نشان می دهد. از این رو، تجویز این ماده فعال باید تحت دو شکل پیش دارویی آن، تنوفوویر دیزوپروکسیل و تنوفوویر آلافنامید باشد . پیشنهاد می‌شود که این کاهش جذب به وجود دو بار منفی در ساختار آن مربوط باشد. این بار منفی نفوذ سلولی آن را محدود می کند و انتشار غیرفعال آن در غشاهای سلولی و مخاط روده مانع دسترسی آن برای تجویز خوراکی می شود.

نشان داده شده است که تنوفوویر داخل وریدی حداکثر غلظت پلاسمایی 2500 نانوگرم در میلی لیتر با AUC 4800 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر ایجاد می کند.

حجم توزیع

تجمع تنوفوویر در پلاسما به وجود اثرات نفروتوکسیک مربوط می شود. ^گزارش شده است که تنوفوویر دارای حجم توزیع 0.813 L/kg است.

اتصال به پروتئین

تنوفوویر حداقل به پروتئین های پلاسما متصل می شود و تنها حدود 7.2٪ از دوز تجویز شده در حالت متصل یافت می شود.

متابولیسم

فعال سازی تنوفوویر توسط یک بی فسفوریلاسیون انجام می شود که به ترتیب ترکیب فعال بیولوژیکی تنوفوویر بی فسفات را تشکیل می دهد. ^نشان داده شده است که این فعال سازی متابولیک در سلول های hepG2 و سلول های کبدی انسان انجام می شود.

مسیر حذف

تنوفوویر از طریق ترشح لوله ای و فیلتراسیون گلومرولی از طریق ادرار دفع می شود. حذف این ترکیب توسط فعالیت انتقال دهنده های آنیون آلی انسانی 1 و 3 انجام می شود و ترشح آن عمدتاً توسط فعالیت پروتئین مرتبط با مقاومت چند داروی 4 کنترل می شود ^.

نیمه عمر

گزارش شده تنوفوویر 32 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس تنوفوویر به شدت به مرحله کلیوی بیمار بستگی دارد و از این رو میزان کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی 134 میلی لیتر در دقیقه گزارش شده است در حالی که در بیماران با عملکرد طبیعی میزان کلیرانس می تواند 210 میلی لیتر در دقیقه باشد.

سمیت

گزارشی در مورد LD50 ترکیب اصلی و یا اثرات مصرف بیش از حد گزارش نشده است. با این حال، بر اساس گزارش‌های مشتقاتی که سریع‌تر به تنوفوویر، تنوفوویر دیزوپروکسیل تبدیل می‌شود، توصیه می‌شود بیماران مبتلا به اوردوز را تحت نظر داشته باشید. همچنین، به طور گسترده شناخته شده است که تنوفوویر به طور موثر با همودیالیز حذف می شود.

گزارش شده است که تجویز دوزهای بالای تنوفوویر باعث ایجاد سمیت استخوانی گزارش شده به عنوان استئومالاسی و کاهش تراکم معدنی استخوان و ایجاد درجاتی از سمیت کلیوی می شود.

برای دانستن بیشتر در مورد سرطان زایی و پتانسیل جهش زایی تنوفوویر، و همچنین تأثیر بر باروری، لطفاً از مدخل های دارویی مشتقات تنوفوویر دیزوپروکسیل و تنوفوویر آلافنامید دیدن کنید .

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء	UNII	CAS	کلید INCHI
تنوفوویر هیدرات	99YXE507IL	206184-49-8	PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N

شناسه های شیمیایی

UNII

W4HFE001U5

شماره CAS

147127-20-6

کلید InChI

SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N

InChI

InChI=1S/C9H14N5O4P/c1-6(18-5-19(15,16)17)2-14-4-13-7-8(10)11-3-12-9(7)14/h3- 4,6H,2,5H2,1H3,(H2,10,11,12)(H2,15,16,17)/t6-/m1/s1

نام IUPAC

({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]oxy}methyl)phosphonic acid

لبخند می زند

C[C@H](CN1C=NC2=C1N=CN=C2N)OCP(O)(O)=O

فرمهای مقدار مصرف

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	279 ºC	“کتاب شیمی”
نقطه جوش (درجه سانتیگراد)	616 درجه سانتیگراد در 760 میلی متر جیوه	“MSDS”
حلالیت در آب	13.4 میلی گرم در میلی لیتر	“کتاب شیمی”
logP	-1.6	Lastours V. et al. 2011. عوامل ضد میکروب Chemother.
pKa	3.8 و 6.7	ژانگ تی و همکاران 2012. Eur J Pharm Biopharm.

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	1.87 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	-1.5	ALOGPS
logP	-3.4	Chemaxon
logS	-2.2	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	1.35	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	3.74	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	-1	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	8	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	3	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	136.38 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	5	Chemaxon
انکسار	67.54 متر 3 · مول -1	Chemaxon
قطبی پذیری	25.54 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	2	Chemaxon
فراهمی زیستی	1	Chemaxon
قانون پنج	آره	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	خیر	Chemaxon

منبع