دارو های ضد ویروس

اوسلتامیویر

13 شهریور

Oseltamivir یک مهارکننده نورآمینیداز است که در پیشگیری و درمان آنفولانزا استفاده می شود.

نام های تجاری

ابیلفومین، تامیفلو

زمینه

Oseltamivir (به عنوان محصول TamifluⓇ به بازار عرضه می شود)، یک مهارکننده نورآمینیداز ضد ویروسی است که برای درمان و پیشگیری از عفونت با ویروس های آنفلوانزای A (شامل H1N1 همه گیر) و B استفاده می شود. اوسلتامیویر فعالیت ضد ویروسی خود را با مهار فعالیت آنزیم نورآمینیداز ویروسی اعمال می کند. روی سطح ویروس، که از جوانه زدن از سلول میزبان، تکثیر ویروس و عفونت جلوگیری می کند.

فواید بالینی استفاده از اسلتامیویر زمانی بیشتر است که ظرف 48 ساعت پس از شروع علائم آنفولانزا تجویز شود زیرا اثربخشی پس از آن زمان به طور قابل توجهی کاهش می یابد. به طور کلی استفاده بیش از 48 ساعت برای افراد سالم و کم خطر فایده ای ندارد زیرا آنفولانزا یک بیماری خود محدود شونده است. با این حال، درمان ضد ویروسی زمانی که بعد از 48 ساعت برای بیماران مبتلا به بیماری شدید، پیچیده یا پیشرونده یا برای بیماران بستری در بیمارستان شروع شود، ممکن است مفید باشد. به گفته CDC، داده‌های حاصل از آزمایش‌های بالینی و مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که درمان زودهنگام ضد ویروسی می‌تواند طول مدت تب و علائم بیماری را کوتاه کند و ممکن است خطر برخی عوارض (از جمله ذات‌الریه و نارسایی تنفسی) را کاهش دهد. آنها استفاده از اسلتامیویر را در افراد با خطر بالاتر ابتلا به عوارض از جمله کودکان کمتر از 2 سال، افراد بالای 65 سال، افراد مبتلا به برخی بیماری های مزمن یا سرکوب سیستم ایمنی، زنان باردار، ساکنان مراکز مراقبت طولانی مدت و جوامع بومی توصیه می کنند.

مزایای استفاده از اسلتامیویر بحث برانگیز است. یک بررسی کاکرین در سال 2014 از شواهد نشان داد که درمان اسلتامیویر فواید محدودی دارد. نویسندگان به این نتیجه رسیدند که استفاده از اسلتامیویر در بزرگسالان سالم اثرات جزئی و غیراختصاصی بر علائم دارد (که در آن زمان تا اولین کاهش علائم تنها از 7 به 6.3 روز کاهش می‌یابد)، هیچ تأثیری بر بستری شدن در بیمارستان ندارد و هیچ مدرکی وجود ندارد. برای هر گونه کاهش در عوارض آنفولانزا مانند ذات الریه. به دلیل خطر عوارض جانبی مانند تهوع، استفراغ، اثرات روانپزشکی و عوارض جانبی کلیوی در بزرگسالان و استفراغ در کودکان، عموماً مضرات آن بیشتر از فواید بالینی کوچک استفاده از اسلتامیویر در نظر گرفته می شود.

شایان ذکر است، در سال 2017، سازمان بهداشت جهانی به دلیل مقرون به صرفه بودن، اسلتامیویر را از فهرست داروهای ضروری خود از یک داروی اصلی به یک داروی «مکمل» تنزل داد.  واکسیناسیون سالانه با واکسن آنفولانزا هنوز بهترین اقدام پیشگیرانه در نظر گرفته می شود.

ساختار

Oseltamivir یک مهارکننده نورآمینیداز است که در پیشگیری و درمان آنفولانزا استفاده می شود.

اوسلتامیویر

وزن
میانگین: 312.4045
تک ایزوتوپی: 312.204907394
فرمول شیمیایی
C 16 H 28 N 2 O 4

نشانه

طبق اطلاعات تجویز FDA، اسلتامیویر برای درمان بیماری حاد و بدون عارضه ناشی از عفونت آنفولانزای A و B در بیماران 2 هفته‌ای و بالاتر که بیش از 48 ساعت علامت نداشته‌اند، اندیکاسیون دارد. به طور خاص، این عامل در بزرگسالان و کودکان از جمله نوزادان ترم که با علائم معمول آنفولانزا در زمانی که ویروس آنفلوانزا در جامعه در حال گردش است، نشان داده می شود. اثربخشی زمانی نشان داده شده است که درمان در عرض دو روز پس از شروع اولین علائم شروع شود.

Oseltamivir همچنین برای پیشگیری از آنفولانزا در بیماران یک سال و بالاتر  نشان داده شده است. به طور خاص، پیشگیری پس از مواجهه در افراد یک ساله یا بالاتر به دنبال تماس با یک مورد آنفلوانزای بالینی تشخیص داده شده در زمانی که ویروس آنفولانزا در جامعه در حال گردش است، واجد شرایط چنین درمان پیشگیرانه ای است. Oseltamivir فقط برای پیشگیری از آنفولانزا پس از مواجهه در نوزادان کمتر از 1 سال در طول شیوع آنفولانزای همه گیر نشان داده می شود.

فارماکودینامیک

گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد هذیان و رفتار غیرطبیعی که منجر به آسیب و در برخی موارد منجر به عواقب کشنده در بیماران مبتلا به آنفولانزا می‌شود که اسلتامیویر دریافت می‌کنند، وجود دارد. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، تخمین فراوانی را نمی‌توان انجام داد، اما به نظر می‌رسد که بر اساس اسلتامیویر غیر معمول هستند. این رویدادها عمدتاً در میان بیماران اطفال گزارش شده و اغلب شروع ناگهانی و رفع سریع داشتند. سهم اسلتامیویر در این رویدادها ثابت نشده است. آنفولانزا می‌تواند با انواع علائم عصبی و رفتاری همراه باشد که می‌تواند شامل وقایعی مانند توهم، هذیان، و رفتار غیرعادی باشد که در برخی موارد منجر به پیامدهای کشنده می‌شود.

مکانیسم عمل

Oseltamivir فسفات یک داروی جانبی متابولیت فعال (oseltamivir carboxylate) است که یک مهارکننده قوی و انتخابی آنزیم‌های نورآمینیداز ویروس آنفولانزا است که گلیکوپروتئین‌هایی هستند که در سطح ویریون یافت می‌شوند. فعالیت آنزیم نورآمینیداز ویروسی برای ورود ویروس به سلول های غیر عفونی، برای رهاسازی ذرات ویروس تازه تشکیل شده از سلول های آلوده و برای گسترش بیشتر ویروس عفونی در بدن مهم است.  فعالیت Oseltamivir باعث کاهش ریزش ویروس و عفونت می شود.

Oseltamivir در برابر نورآمینیدازهای ویروسی آنفولانزای A (از جمله همه گیری H1N1) و آنفولانزای B موثر است.

هدف اقدامات ارگانیسم
آنورآمینیداز
بازدارنده
 ویروس آنفلوانزا A (سویه A/Chile/1/1983 H1N1)
Uسیالیداز-1
بازدارنده
 انسان
Uسیالیداز-2
بازدارنده
 انسان

جذب

اسلتامیویر پس از تجویز خوراکی فسفات اسلتامیویر به آسانی از دستگاه گوارش جذب می شود و به طور گسترده توسط استرازهای عمدتاً کبدی به متابولیت فعال اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. حداقل 75 درصد از دوز خوراکی به عنوان متابولیت فعال به گردش خون سیستمیک می رسد. قرار گرفتن در معرض داروی جانبی کمتر از 5٪ نسبت به متابولیت فعال است. غلظت پلاسمایی متابولیت‌های پیش‌دارو و فعال متناسب با دوز است و مصرف همزمان با غذا بر آن تأثیر نمی‌گذارد. پارامترهای فارماکوکینتیک پس از دوز دوز روزانه کپسول 75 میلی‌گرمی اوسلتامیویر به شرح زیر است: حداکثر غلظت اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات به ترتیب 65 نانوگرم بر میلی‌لیتر و 348 نانوگرم بر میلی‌لیتر بود، در حالی که AUC (0-12 ساعت) اوسلتامیویر و اسلتامیویر به کاربوکسی یافت شد. به ترتیب 112ng·h/mL و 2719ng·h/mL.

حجم توزیع

میانگین حجم توزیع در حالت ثابت اوسلتامیویر کربوکسیلات تقریباً بین 23 تا 26 لیتر در انسان است، حجمی که تقریباً معادل مایع خارج سلولی بدن است. از آنجایی که فعالیت نورآمینیداز خارج سلولی است، اوسلتامیویر کربوکسیلات در تمام نقاط انتشار ویروس آنفولانزا توزیع می شود.

اتصال به پروتئین

اتصال متابولیت فعال کربوکسیلات اوسلتامیویر به پروتئین پلاسمای انسانی تقریباً 3 درصد ناچیز است در حالی که اتصال اسلتامیویر به پروتئین پلاسمای انسانی 42 درصد است که برای ایجاد تداخل دارویی قابل توجه بر اساس جابجایی کافی نیست.

متابولیسم

اسلتامیویر به طور گسترده توسط استرازهایی که عمدتاً در کبد قرار دارند به متابولیت فعال اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. اسلتامیویر کربوکسیلات بیشتر متابولیزه نمی شود. نه اسلتامیویر و نه اسلتامیویر کربوکسیلات سوبسترای یا مهارکننده ایزوفرم های سیتوکروم P450 نیستند. هیچ مزدوج فاز 2 از هر یک از این ترکیبات در داخل بدن شناسایی نشده است.

مسیر حذف

پس از جذب، اسلتامیویر بیش از 90٪ از طریق تبدیل به اسلتامیویر کربوکسیلات و دفع بعدی به طور کامل از طریق دفع کلیوی دفع می شود. در طی مطالعات بالینی، کمتر از 20 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده با مدفوع از بین می‌رود.

نیمه عمر

غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر با نیمه عمر 1 تا 3 ساعت پس از مصرف خوراکی در اکثر افراد کاهش یافت، اگرچه غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات با نیمه عمر 6 تا 10 ساعت در اکثر افراد پس از مصرف خوراکی کاهش یافت.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس کلیوی (18.8 لیتر در ساعت) دارو از میزان فیلتراسیون گلومرولی (7.5 لیتر در ساعت) فراتر می رود که نشان می دهد ترشح لوله ای علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی رخ می دهد.

سمیت

گزارش‌هایی مبنی بر مصرف بیش از حد اسلتامیویر از آزمایش‌های بالینی و در طول تجربه پس از فروش دریافت شده است. در اکثر مواردی که مصرف بیش از حد را گزارش کردند، هیچ واکنش نامطلوبی گزارش نشد. عوارض جانبی گزارش شده پس از مصرف بیش از حد از نظر ماهیت مشابه با موارد مشاهده شده با دوزهای درمانی اسلتامیویر بود.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
اوسلتامیویر فسفات 4A3O49NGEZ 204255-11-8 PGZUMBJQJWIWIWGJ-ONAKXNSWSA-N

 

بخش های فعال 

نام نوع UNII CAS کلید INCHI
اسید اوسلتامیویر ناشناخته K6106LV5Q8 187227-45-8 NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N

 

بین المللی / مارک های دیگر
تامیفلو
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
20O93L6F9H
شماره CAS
196618-13-0
کلید InChI
VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N
InChI
InChI=1S/C16H28N2O4/c1-5-12(6-2)22-14-9-11(16(20)21-7-3)8-13(17)15(14)18-10(4) 19/h9,12-15H,5-8,17H2,1-4H3,(H,18,19)/t13-,14+,15+/m0/s1
نام IUPAC
اتیل (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate
لبخند می زند
CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب محلول در دسترس نیست
logP 1 در دسترس نیست

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.686 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 1.3 ALOGPS
logP 1.16 Chemaxon
logS -2.7 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 14.03 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 9.31 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 1 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 4 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 2 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 90.65 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 8 Chemaxon
انکسار 84.2 m3 · mol -1 Chemaxon
قطبی پذیری 34.64 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 1 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.9156
سد خونی مغزی – 0.9535
نفوذپذیر Caco-2 – 0.702
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.5919
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.5415
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.9771
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.9429
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.9083
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.8276
بستر CYP450 3A4 لایه 0.5283
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.8367
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.8774
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.9174
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.6677
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.8364
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.8682
تست ایمز غیر سمی AMES 0.6907
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.8863
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.6191
سمیت حاد موش 2.2695 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9826
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.9464
منبع

مطالب زیر راهم بخوانید:

  1. داروهای ضد ویروس
  2. اسیکلوویر
  3. ایندیناویر
  4. لوپیناویر
جدیدتر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات
بازگشت به لیست
قدیمی تر مبندازول

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

سه × 3 =