داروی اندانسترون

با سلامت و درمان همراه شوید تا با داروی اندانسترون آشنا شوید.

یک آنتاگونیست گیرنده سروتونین 5-HT3 است که برای جلوگیری از تهوع و استفراغ در شیمی درمانی سرطان و بعد از عمل استفاده می شود.

نام های تجاری

زوفران، زوپلنز

زمینه

یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده سروتونین نوع 3. این دارو در درمان تهوع و استفراغ ناشی از داروهای شیمی درمانی سیتوتوکسیک از جمله سیس پلاتین موثر است و خواص ضد اضطراب و نورولپتیک را گزارش کرده است.

اندانسترون که در دهه 1980 توسط GlaxoSmithKline توسعه یافت و از ژانویه 1991 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد، سابقه طولانی استفاده و اثربخشی را نشان داده است. اندانسترون که معمولاً به عنوان قرص های خوراکی، قرص های متلاشی کننده خوراکی (ODT) و تزریقی فرموله می شود و به عنوان محصولات ژنریک نیز در دسترس است، همچنان شاهد نوآوری های معاصر در فرمولاسیون و استفاده از آن، از جمله ساخت فیلم های محلول خوراکی است که هم در تجویز و هم با احتیاط هستند. در مقایسه با تلاش بیماران برای قورت دادن قرص ها در هنگام استفراغ، بار کمتری دارد.

FDA تأیید خود را برای استفاده از تمام محصولات دارویی داخل وریدی حاوی بیش از 16 میلی گرم اندانسترون هیدروکلراید در یک دوز، به دلیل خطر بالای طولانی شدن QT لغو کرد.

ساختار

وزن: میانگین: 293.363
تک ایزوتوپی: 293.152812245
فرمول شیمیایی: C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O

فارماکولوژی

نشانه

در جمعیت بیماران بزرگسال:

الف) قرص اندانسترون خوراکی و قرص های خوراکی تجزیه کننده (ODT) برای موارد زیر نشان داده می شوند: – پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان استفراغ، از جمله دوز بالا (یعنی بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم / m2) سیس پلاتین درمانی و رادیوتراپی و – پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل

ب) فرمولاسیون تزریقی اندانسترون به صورت داخل وریدی برای: – پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان استفراغ، از جمله دوز بالا (یعنی بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر متر مربع) سیس پلاتین، و – پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل

در جمعیت بیماران اطفال (4 تا 18 سال): 1) اندانسترون زمانی که به کودکان 4-12 ساله برای درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی داده می شد موثر و به خوبی تحمل می شد، 2) قرص اندانسترون، اندانسترون. ODT، تزریق اندانسترون برای درمان کودکان 3 سال یا کمتر توصیه نمی شود، iii) قرص اندانسترون، اندانسترون ODT، تزریق اندانسترون برای استفاده در هیچ گروه سنی از جمعیت اطفال برای درمان پس از پرتودرمانی نشان داده نمی شوند. تهوع و استفراغ، و iV) قرص اندانسترون، اندانسترون ODT، تزریق اندانسترون برای استفاده در هیچ گروه سنی از جمعیت کودکان برای درمان تهوع و استفراغ پس از عمل اندیکاسیون ندارند.

در جمعیت بیماران سالمند (بیش از 65 سال): i) اثربخشی و تحمل اندانسترون مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان جوان برای درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی و رادیوتراپی مشاهده شد و 2) تجربه بالینی در استفاده از اندانسترون در پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل محدود است و برای استفاده در جمعیت بیماران سالمند توصیه نمی شود.

فارماکودینامیک

اندانسترون یک آنتاگونیست بسیار اختصاصی و انتخابی گیرنده سروتونین 5-HT ₃ است که فعالیتی در سایر گیرنده های سروتونین شناخته شده ندارد و با میل ترکیبی کم برای گیرنده های دوپامین . گیرنده های سروتونین 5-HT ₃ در پایانه های عصبی واگ در محیط، و به طور مرکزی در ناحیه تحریک گیرنده شیمیایی ناحیه postrema قرار دارند. رابطه زمانی بین اثر امتوژنیک داروهای امتوژنیک و آزادسازی سروتونین، و همچنین اثربخشی عوامل ضد استفراغ، نشان می‌دهد که عوامل شیمی‌درمانی با ایجاد تغییرات دژنراتیو در دستگاه گوارش، سروتونین را از سلول‌های انتروکرومافین روده کوچک آزاد می کند. ^، . سپس سروتونین گیرنده‌های عصب واگ و اسپلنیک را که به مرکز استفراغ مدولاری می‌روند، و همچنین گیرنده‌های 5-HT3 در ناحیه پس‌ترما را تحریک می‌کند _، بنابراین رفلکس استفراغ را آغاز می‌کند و باعث تهوع و استفراغ می‌شود .

علاوه بر این، اثر اندانسترون بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت (موکسی فلوکساسین) در مرد و زن بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت . اندانسترون در دوزهای منفرد 8 میلی گرم و 32 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه آزمایش شد . در بالاترین دوز آزمایش شده 32 میلی گرم، طولانی شدن فاصله QTc اصلاح شده توسط Fridericia (QT/RR0.33=QTcF) از 15 دقیقه تا 4 ساعت پس از شروع انفوزیون 15 دقیقه، با حداکثر میانگین (حد بالایی) مشاهده شد. 90٪ فاصله اطمینان (CI) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه 19.6 (21.5) میلی ثانیه در 20 دقیقه . در دوز آزمایش شده پایین 8 میلی گرم، طولانی شدن QTc از 15 دقیقه تا 1 ساعت پس از شروع انفوزیون 15 دقیقه، با حداکثر میانگین (حد بالای 90٪ CI) تفاوت در QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه مشاهده شد. از 5.8 (7.8) msec در 15 دقیقه . در صورتی که سرعت انفوزیون سریعتر از 15 دقیقه باشد، انتظار می رود میزان طولانی شدن QTc با اندانسترون بیشتر باشد . دوز 32 میلی گرم داخل وریدی اندانسترون نباید تجویز شود . هیچ اثر مرتبط با درمان بر مدت زمان QRS یا فاصله PR در دوز 8 یا 32 میلی گرم مشاهده نشد .

مطالعه ارزیابی ECG برای اندانسترون خوراکی انجام نشده است . بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک، دوز خوراکی 8 میلی‌گرم اندانسترون باعث افزایش میانگین QTcF 0.7 میلی‌ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI -2.1، 3.3) در حالت پایدار می‌شود، با فرض میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی 24.7 ng. /mL (95% فاصله اطمینان (CI): 21.1، 29.0) . ^{میزان طولانی شدن QTc در دوز توصیه شده 5 میلی گرم بر متر مربع در اطفال مطالعه} نشده است، اما مدل سازی فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک افزایش میانگین 6.6 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI 2.8، 10.7) در حداکثر غلظت های پلاسما را پیش بینی ^می^کند .

^{در افراد سالم، دوزهای منفرد 0.15 میلی گرم بر} کیلوگرم اندانسترون وریدی بر تحرک مری، حرکت معده، فشار اسفنکتر تحتانی مری یا زمان عبور روده کوچک تأثیری نداشت . نشان داده شده است که تجویز چند روزه اندانسترون انتقال کولون را در افراد سالم کند می کند . اندانسترون بر غلظت پرولاکتین پلاسما تأثیری ندارد .

مکانیسم عمل

اندانسترون آنتاگونیست انتخابی زیرگروه گیرنده سروتونین، 5-HT3 است .

شیمی درمانی سیتوتوکسیک و رادیوتراپی با آزادسازی سروتونین (5-HT) از سلول های انتروکرومافین روده کوچک همراه است که احتمالاً از طریق تحریک گیرنده های 5-HT3 واقع در آوران های واگ، رفلکس استفراغ را آغاز می کند . اندانسترون ممکن است شروع این رفلکس را مسدود کند. فعال‌سازی آوران‌های واگ ممکن است باعث آزاد شدن مرکزی سروتونین از ناحیه ماشه گیرنده شیمیایی ناحیه postrema، واقع در کف بطن چهارم شود. بنابراین، اثر ضد استفراغ اندانسترون احتمالاً به دلیل تضاد انتخابی گیرنده های 5-HT3 بر روی نورون های واقع در سیستم عصبی محیطی یا مرکزی یا هر دو است.

اگرچه مکانیسم های اثر اندانسترون در درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل و تهوع و استفراغ ناشی از سیتوتوکسیک ممکن است مسیرهای مشابهی داشته باشند، نقش اندانسترون در استفراغ ناشی از مواد مخدر هنوز به طور رسمی مشخص نشده است .

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 3A	آنتاگونیست	انسان
Uگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 4	آگونیست	انسان
Uگیرنده مواد افیونی نوع Mu	دیگر/ناشناخته	انسان
Uگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 1A	دیگر/ناشناخته	انسان
Uگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 1B	دیگر/ناشناخته	انسان

جذب

اندانسترون از دستگاه گوارش جذب می شود و متابولیسم گذر اول محدودی را متحمل می شود . میانگین فراهمی زیستی در افراد سالم، پس از تجویز یک قرص 8 میلی گرمی، تقریباً 56 تا 60 درصد ثبت شد . فراهمی زیستی نیز با وجود غذا کمی افزایش می یابد .

^{قرار گرفتن در معرض سیستمیک اندانسترون متناسب با دوز 10} افزایش نمی یابد . AUC از یک قرص 16 میلی گرمی 24 درصد بیشتر از پیش بینی شده از دوز قرص 8 میلی گرمی بود . این ممکن است منعکس کننده مقداری کاهش متابولیسم عبور اول در دوزهای خوراکی بالاتر باشد .

حجم توزیع

حجم توزیع اندانسترون تقریباً 160L ثبت شده است .

اتصال به پروتئین

اتصال به پروتئین پلاسما مرتبط با اندانسترون تقریباً 73٪ ثبت شده است .

متابولیسم

مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده اند که اندانسترون یک سوبسترا برای آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی انسان، از جمله CYP1A2، CYP2D6 و CYP3A4 است . از نظر گردش مالی کلی اندانسترون، CYP3A4 نقش غالب را ایفا کرد . به دلیل کثرت آنزیم های متابولیکی که قادر به متابولیسم اندانسترون هستند، این احتمال وجود دارد که مهار یا از دست دادن یک آنزیم (به عنوان مثال کمبود آنزیم CYP2D6) توسط سایرین جبران شود و ممکن است منجر به تغییر کمی در نرخ کلی ترخیص کالا از گمرک اندانسترون شود .

پس از تجویز خوراکی یا IV، اندانسترون به طور گسترده متابولیزه می شود و از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود . در انسان، کمتر از 10٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود . متابولیت های اصلی ادراری کونژوگه های گلوکورونید (45%)، کونژوگه های سولفات (20%) و محصولات هیدروکسیلاسیون (10%) هستند . مسیر متابولیک اولیه متعاقباً هیدروکسیلاسیون روی حلقه ایندول و به دنبال آن ترکیب گلوکورونید یا سولفات بعدی است . ^{اگرچه برخی از متابولیت‌های غیرکونژوگه دارای فعالیت دارویی هستند،}^اما در غلظت‌هایی که احتمالاً به طور قابل‌توجهی در فعالیت بیولوژیکی اندانسترون نقش دارند، در ^{پلاسما یافت نمی‌شوند} .

مسیر حذف

پس از تجویز خوراکی یا IV، اندانسترون به طور گسترده متابولیزه می شود و از طریق ادرار و مدفوع دفع می شود .

نیمه عمر

نیمه عمر اندانسترون پس از دوز خوراکی 8 میلی گرم یا دوز داخل وریدی تقریباً 3-4 ساعت بود و می توان آن را به 6-8 ساعت در افراد مسن افزایش داد .

سمیت

در حال حاضر، اطلاعات کمی در مورد مصرف بیش از حد اندانسترون وجود دارد . با این وجود، موارد خاصی از عوارض جانبی تا حدی خاص مرتبط با دوزهای خاص اندانسترون مورد استفاده وجود داشته است .

کوری ناگهانی (آئوروزیس) به مدت 2 تا 3 دقیقه به همراه یبوست شدید در یک بیمار رخ داد که 72 میلی گرم اندانسترون به صورت داخل وریدی به عنوان یک دوز واحد تجویز شد . افت فشار خون (و غش) در بیمار دیگری که 48 میلی گرم اندانسترون خوراکی مصرف کرد رخ داد . پس از انفوزیون 32 میلی گرم تنها در مدت 4 دقیقه، یک دوره وازوواگال با بلوک قلبی گذرا درجه دوم مشاهده شد. ناهنجاری‌های عصبی عضلانی، بی‌ثباتی اتونومیک، خواب‌آلودگی و یک تشنج تونیک-کلونیک عمومی مختصر (که پس از یک دوز بنزودیازپین برطرف شد) در یک نوزاد 12 ماهه مشاهده شد که هفت یا هشت عدد قرص اندانسترون 8 میلی‌گرمی (تقریباً 10 برابر) مصرف کرده بود. دوز توصیه شده mg/kg 0.1-0.15 برای یک بیمار اطفال) . با این حال، در همه موارد، وقایع به طور کامل حل شد .

ایمنی اندانسترون برای استفاده در بارداری انسان ثابت نشده است . اندانسترون در حیوانات تراتوژن نیست. با این حال، از آنجایی که مطالعات حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، استفاده از اندانسترون در بارداری توصیه نمی شود .

اندانسترون در شیر موش های شیرده دفع می شود . مشخص نیست که آیا آن را در شیر انسان دفع می کند، با این حال، شیردهی در طول درمان با اندانسترون توصیه نمی شود .

اطلاعات کافی برای ارائه توصیه های دوز برای کودکان 3 ساله یا کمتر در دسترس نیست .