استرپتومایسین یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید است که برای درمان مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مقاوم به چند دارو و عفونت های مختلف غیر سلی تجویز می شود.

زمینه

استرپتومایسین، یک آنتی بیوتیک مشتق شده از استرپتومایسس گریزئوس ، اولین آمینوگلیکوزید بود که در دهه 1940 کشف و در عمل مورد استفاده قرار گرفت. سلمان واکسمن و در نهایت آلبرت شاتز به دلیل کشف استرپتومایسین و فعالیت ضد باکتریایی آن برنده جایزه نوبل پزشکی شدند. اگرچه استرپتومایسین اولین آنتی بیوتیکی بود که بر علیه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مؤثر بود، اما به دلیل مقاومت از بین رفته است و اکنون عمدتاً به عنوان درمان کمکی در موارد سل مقاوم به چند دارو استفاده می شود.

گروه ها

تایید شد، دامپزشک تایید شد

ساختار

استرپتومایسین

وزن

میانگین: 581.5741
تک ایزوتوپی: 581.265669747

فرمول شیمیایی

C ₂₁ H ₃₉ N ₇ O ₁₂

فارماکولوژی

نشانه

اگرچه استرپتومایسین اولین آنتی بیوتیک موجود برای درمان مایکوباکتریوم توبرکلوزیس بود، اما اکنون به دلیل مقاومت و سمیت، به طور عمده گزینه دوم است. استرپتومایسین همچنین ممکن است برای درمان انواع عفونت‌های دیگر ناشی از سویه‌های حساس باکتری‌های هوازی در جایی که سایر عوامل کمتر سمی بی‌اثر هستند، استفاده شود. مثال‌ها عبارتند از: Yersinia pestis ، Francisella tularensis ، Brucella ، Calymmatobacterium granulomatis (donovanosis، granuloma inguinale)، H. ducreyi (chancroid)، H. influenzae (در عفونت‌های تنفسی، اندوکارد، و مننژیک – همزمان با یک عامل ضد باکتری دیگر). K. پنومونیهذات الریه (همزمان با یک عامل ضد باکتری دیگر)، E.coli ، Proteus ، A.aerogenes ، K. pneumoniae ، و Enterococcus faecalis در عفونت های دستگاه ادراری، استرپتوکوکوس ویریدانس ، انتروکوکوس فکالیس (در عفونت های همراه با آندوکاردیال) باکتریمی باسیلاری (همزمان با یک عامل ضد باکتری دیگر).

فارماکودینامیک

اگرچه استرپتومایسین در ابتدا پوشش گرم منفی و گرم مثبت گسترده ای داشت، طیف فعالیت آن به دلیل مقاومت آنتی بیوتیکی به طور قابل توجهی محدود شده است. طیف فعالیت فعلی استرپتومایسین ها شامل سویه های حساس یرسینیا پستیس، فرانسیسلا تولارنسیس، بروسلا، کالیماتوباکتریوم گرانولوماتیس، H. ducreyi، H. آنفولانزا، K. پنومونیه پنومونیا، E.coli، Proteus، A. a. aerogeneoceecalonis، K. ، استرپتوکوک ویریدانس، انتروکوکوس فکالیس و باکتریمی باسیلی گرم منفی. استرپتومایسین به طور قابل اعتمادی در برابر سودوموناس آئروژینوزا فعال نیست.

مشابه سایر آمینوگلیکوزیدها، استرپتومایسین دارای شاخص درمانی باریکی در نظر گرفته می شود. سمیت های مشخصه استرپتومایسین عبارتند از سمیت کلیوی و سمیت گوش. بیماران باید به دقت از نظر علائم اولیه کم شنوایی و اختلال عملکرد دهلیزی تحت نظر باشند تا از آسیب دائمی به سلول های حسی عصبی جلوگیری شود. انسداد عصبی عضلانی نیز به ندرت گزارش شده است.

مکانیسم عمل

3 مرحله کلیدی ورود آمینوگلیکوزیدها به سلول ها وجود دارد. اولین “فاز اتصال یونی” زمانی رخ می دهد که آمینوگلیکوزیدهای پلی کاتیونی به صورت الکترواستاتیکی به اجزای دارای بار منفی غشای سلولی باکتری از جمله با لیپوپلی ساکاریدها و فسفولیپیدها در غشای خارجی باکتری های گرم منفی و اسیدهای تیکوئیک و فسفولیپیدهای غشای گرافیتیو سلولی متصل می شوند. باکتری ها این اتصال منجر به جابجایی کاتیون های دو ظرفیتی و افزایش نفوذپذیری غشاء می شود که امکان ورود آمینوگلیکوزیدها را فراهم می کند.

دومین «فاز I وابسته به انرژی» ورود آمینوگلیکوزیدها به سیتوپلاسم به نیروی محرکه پروتون متکی است و به مقدار محدودی از آمینوگلیکوزیدها به هدف اولیه درون سلولی خود – ریبوزوم 30S باکتریایی – دسترسی دارد. این در نهایت منجر به ترجمه اشتباه پروتئین ها و اختلال در غشای سیتوپلاسمی می شود. در نهایت، در مرحله “وابسته به انرژی فاز II”، کشتن باکتریایی وابسته به غلظت مشاهده می شود. آمینوگلیکوزید به دلیل غشای آسیب دیده سیتوپلاسمی به سرعت در سلول تجمع می یابد و ترجمه اشتباه پروتئین و مهار سنتز تقویت می شود.

از این رو، آمینوگلیکوزیدها هم اثرات باکتری‌کشی فوری از طریق اختلال در غشاء دارند و هم اثرات باکتری‌کشی تاخیری را از طریق اختلال در سنتز پروتئین. داده‌های تجربی مشاهده‌شده و مدل‌سازی ریاضی از این مدل دو مکانیزمی پشتیبانی می‌کنند.

مهار سنتز پروتئین یکی از اجزای کلیدی اثربخشی آمینوگلیکوزیدها است. مطالعات ساختاری و بیولوژیکی سلولی نشان می‌دهد که آمینوگلیکوزیدها به 16S rRNA در مارپیچ 44 (h44)، نزدیک محل A زیرواحد ریبوزومی 30S متصل می‌شوند و برهمکنش‌های بین h44 و h45 را تغییر می‌دهند. این اتصال همچنین دو باقیمانده مهم، A1492 و A1493 را از h44 جابجا می‌کند، که با تقلید از تغییرات ساختاری طبیعی که با جفت‌سازی موفق کدون-آنتیکودون در سایت A رخ می‌دهد، می‌شود. به طور کلی، اتصال آمینوگلیکوزید دارای چندین اثر منفی از جمله مهار ترجمه، شروع، ازدیاد طول و بازیافت ریبوزوم است.شواهد اخیر نشان می دهد که اثر دوم به دلیل یک محل اتصال دوم رمزی است که در h69 از 23S rRNA زیر واحد ریبوزومی 50S قرار دارد. همچنین، آمینوگلیکوزیدها با تثبیت ترکیبی که جفت شدن صحیح کدون-آنتیکودون را تقلید می کند، ترجمه مستعد خطا را ترویج می کنند. پروتئین های ترجمه نادرست می توانند در غشای سلولی ادغام شوند و باعث ایجاد آسیب هایی شوند که در بالا توضیح داده شد.

جذب

به دلیل جذب ضعیف خوراکی، آمینوگلیکوزیدها از جمله استرپتومایسین به صورت تزریقی تجویز می شوند. استرپتومایسین به صورت تزریق عضلانی در دسترس است و در برخی موارد ممکن است به صورت داخل وریدی تجویز شود. ^حداکثر غلظت سرمی 25-50 میکروگرم بر میلی لیتر در عرض 1 ساعت پس از تجویز عضلانی 1 گرم استرپتومایسین حاصل می شود.

تقریباً 50 درصد استرپتومایسین طی 24 ساعت پس از تزریق داخل وریدی یا عضلانی از طریق ادرار دفع می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر سرمی استرپتومایسین ها 2.5 ساعت تخمین زده می شود.

سمیت

شایع ترین علائم مصرف بیش از حد استرپتومایسین سمیت گوش و اختلال دهلیزی است.  استرپتومایسین همچنین با سمیت کلیوی همراه است که به صورت افزایش خفیف اوره خون، پروتئینوری خفیف و دفع بیش از حد سلولی ظاهر می شود. در حالی که در موارد شدید، استرپتومایسین ممکن است منجر به از دست دادن دائمی شنوایی و اختلال عملکرد دهلیزی شود، هر گونه سمیت کلیوی مرتبط به طور معمول گذرا است. در موارد مسمومیت ، غلظت سرمی استرپتومایسین ممکن است با دیالیز کاهش یابد .

مسیرها

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

نام تجاری محصولات نسخه ای

نام	دوز	استحکام – قدرت	مسیر	برچسب زن	شروع بازاریابی	پایان بازاریابی
استرپتومایسین برای تزریق USP	پودر، برای محلول	1 گرم / ویال	داخل عضلانی	Sterimax Inc	2001-10-15	قابل اجرا نیست
استرپتومایسین سولفات تزریقی USP 1g/2.5ml	مایع	1 گرم / 2.5 میلی لیتر	داخل عضلانی	Pfizer Canada Ulc	1993-12-31	2000-07-26

 

محصولات نسخه عمومی

نام	دوز	استحکام – قدرت	مسیر	برچسب زن	شروع بازاریابی	پایان بازاریابی
استرپتومایسین	تزریق، پودر، لیوفیلیزه، برای محلول	1 گرم / 1	داخل عضلانی	XGen Pharmaceuticals DJB, Inc.	30-06-1998	قابل اجرا نیست
استرپتومایسین سولفات	تزریق، محلول	1 گرم / 2.5 میلی لیتر	داخل عضلانی	روریگ	01-03-1952	01-09-2001

شناسه های شیمیایی

UNII

Y45QSO73OB

شماره CAS

57-92-1

کلید InChI

UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N

InChI

InChI=1S/C21H39N7O12/c1-5-21(36,4-30)16(40-17-9(26-2)13(34)10(31)6(3-29)38-17)18( 37-5)39-15-8(28-20(24)25)11(32)7(27-19(22)23)12(33)14(15)35/h4-18,26,29, 31-36H,3H2,1-2H3,(H4,22,23,27)(H4,24,25,28)/t5-,6-,7+,8-,9-,10-,11+, 12-،13-،14+،15+،16-،17-،18-،21+/m0/s1

نام IUPAC

N-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S) -4،5-دی هیدروکسی-6-(هیدروکسی متیل)-3-(متیل آمینو) اگزان-2-ایل]اکسی}-4-فورمیل-4-هیدروکسی-5-متیلوکسولان-2-ایل]اکسی}-2،4، 5-تری هیدروکسی سیکلوهگزیل] گوانیدین

لبخند می زند

CN[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H] (O[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@ @H]2NC(N)=N)O[C@@H](C)[C@]1(O)C=O

فرمهای مقدار مصرف

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه جوش (درجه سانتیگراد)	872.9∓75.0 درجه سانتی گراد در 760 میلی متر جیوه	http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.18508.html
logP	-2.53	http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.18508.html

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	12.8 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	-2.6	ALOGPS
logP	-7.6	Chemaxon
logS	-1.7	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	11.09	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	11.6	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	3	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	19	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	14	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	331.43 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	9	Chemaxon
انکسار	149.47 m 3 ·mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	55.87 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	3	Chemaxon
فراهمی زیستی	0	Chemaxon
قانون پنج	خیر	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	آره	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	–	0.8824
سد خونی مغزی	–	0.9712
Caco-2 نفوذپذیر	–	0.6968
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	لایه	0.5531
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	غیر بازدارنده	0.7577
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	غیر بازدارنده	0.8382
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.7782
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.7053
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.8177
بستر CYP450 3A4	غیر بستر	0.5275
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.9045
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.9072
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.923
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.9026
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.8867
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.8818
تست ایمز	AMES سمی	0.9107
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.9528
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	0.9821
سمیت حاد موش	1.8409 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.9924
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	غیر بازدارنده	0.9009

منبع