آباکاویر یک مهارکننده نوکلئوزیدی معکوس ترانس کریپتاز ضد ویروسی است که در ترکیب با سایر داروهای ضد رترو ویروسی برای درمان HIV استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

آباکاویر (ABC) یک مهارکننده قوی آنالوگ نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTI) است که برای درمان HIV و ایدز استفاده می شود. از نظر شیمیایی، این یک نوکلئوزید کربوسیکلیک مصنوعی است و انانتیومر با پیکربندی مطلق 1S، 4R در حلقه سیکلوپنتن است. در داخل بدن، سولفات آباکاویر به پایه آزاد خود یعنی آباکاویر تجزیه می شود.

ساختار

آباکاویر 

وزن

میانگین: 286.3323
تک ایزوتوپی: 286.154209228

فرمول شیمیایی

C ₁₄ H ₁₈ N ₆ O

فارماکولوژی

نشانه

اباکاویر در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 نشان داده شده است.  این دارو در یک محصول ترکیبی در کنار دولوتگراویر و لامیوودین برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به HIV-1 با وزن ≥10 کیلوگرم موجود است.

فارماکودینامیک

آباکاویر یک مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTI) با فعالیت علیه ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) است. آباکاویر به متابولیت های فعالی فسفریله می شود که برای الحاق به DNA ویروسی رقابت می کنند. آنها به طور رقابتی آنزیم ترانس کریپتاز معکوس HIV را مهار می کنند و به عنوان یک زنجیره پایان دهنده سنتز DNA عمل می کنند. غلظت داروی لازم برای تأثیر 50 درصدی تکثیر ویروسی (EC50) به ترتیب از 3.7 تا 5.8 میکرومولار (1 میکرومولار = 0.28 میکروگرم بر میلی لیتر) و 0.07 تا 1.0 میکرومولار در برابر HIV-1IIIB و HIV-1BaL بود و 0.26 ± بود. 0.18 میکرومولار در برابر 8 ایزوله بالینی. آباکاویر دارای فعالیت هم افزایی در کشت سلولی در ترکیب با مهارکننده نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTI) زیدوودین، مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTI) نویراپین بود. و مهارکننده پروتئاز (PI) آمپرناویر. و فعالیت افزایشی در ترکیب با NRTIهای دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر و زالسیتابین.

مکانیسم عمل

آباکاویر یک آنالوگ نوکلئوزیدی مصنوعی کربوسیکلیک و یک عامل ضد ویروسی است. در داخل سلولی، آباکاویر توسط آنزیم های سلولی به متابولیت فعال کربوویر تری فسفات، آنالوگ دئوکسی گوانوزین-5′-تری فسفات (dGTP) تبدیل می شود. کربوویر تری فسفات هم از طریق رقابت با سوبسترای طبیعی dGTP و هم از طریق الحاق آن به DNA ویروسی، فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 (RT) را مهار می کند. رشد DNA ویروسی متوقف می شود زیرا نوکلئوتید ترکیب شده فاقد گروه 3′-OH است که برای تشکیل پیوند فسفودی استر 5′ تا 3′ ضروری برای طویل شدن زنجیره DNA لازم است.

جذب

سریع و گسترده پس از مصرف خوراکی (83٪ فراهمی زیستی، قرص). هنگامی که یک قرص 300 میلی گرمی دو بار در روز به افراد داده می شود، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) 0.89 ± 3.0 میکروگرم بر میلی لیتر و ناحیه زیر منحنی (AUC 0-12 ساعت) 6.02 ± 1.73 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر بود.

حجم توزیع

• 0.86 ± 0.15 L/kg [تجویز IV]

اتصال به پروتئین

متوسط ​​(تقریباً 50%). اتصال آباکاویر به پروتئین پلاسما مستقل از غلظت بود.

متابولیسم

کبدی، توسط الکل دهیدروژناز و گلوکورونوزیل ترانسفراز به ترتیب به متابولیت 5′-کربوکسیلیک اسید و متابولیت 5′-گلوکورونید تبدیل می شود. این متابولیت ها فعالیت ضد ویروسی ندارند. آباکاویر به طور قابل توجهی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود.

مسیر حذف

حذف آباکاویر در یک مطالعه تعادل جرمی پس از تجویز دوز 600 میلی گرمی 14C-abacavir اندازه گیری شد: 99٪ از رادیواکتیویته بازیابی شد، 1.2٪ در ادرار به عنوان آباکاویر، 30٪ به عنوان اسید 5′-کربوکسیلیک دفع شد. متابولیت، 36٪ به عنوان متابولیت 5′-گلوکورونید، و 15٪ به عنوان متابولیت های جزئی ناشناس در ادرار. دفع مدفوع 16 درصد از دوز را تشکیل می دهد. دفع کلیوی اباکاویر بدون تغییر یک راه جزئی برای دفع در انسان است.

نیمه عمر

0.63 ± 1.54 ساعت

ترخیص کالا از گمرک

• 0.80 ± 0.24 L/hr/kg [بیماران بالغ بدون علامت، آلوده به HIV-1 که به صورت تکی (دوز IV 150 میلی گرم) دریافت می کنند.

سمیت

مقداری دژنراسیون میوکارد در موش‌ها و موش‌ها مشاهده شده است. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با حداقل شدت متوسط ​​(بروز ≥10٪) در کارآزمایی های بالینی HIV-1 بزرگسالان، تهوع، سردرد، ضعف و خستگی، تهوع و استفراغ، و اختلالات خواب/خواب بود. واکنش‌های حساسیت مفرط جدی با آباکاویر همراه بوده است که به شدت با حضور آلل HLA-B*57:01 مرتبط است. این واکنش در 6 هفته اول درمان در بیماران خود را نشان می دهد. طبق توصیه سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بیماران باید از نظر وجود این آلل آزمایش شوند.

مسیرها

اثرات فارماکوژنومیک / ADRs 

شناسه های شیمیایی

UNII

WR2TIP26VS

شماره CAS

136470-78-5

کلید InChI

MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N

InChI

InChI=1S/C14H18N6O/c15-14-18-12(17-9-2-3-9)11-13(19-14)20(7-16-11)10-4-1-8(5- 10)6-21/h1,4,7-10,21H,2-3,5-6H2,(H3,15,17,18,19)/t8-,10+/m1/s1

نام IUPAC

[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl] متانول

لبخند می زند

NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2C[C@H](CO)C=C2)C(NC2CC2)=N1

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	165 درجه سانتی گراد	در دسترس نیست
حلالیت در آب	77 میلی گرم در میلی لیتر (نمک سولفات)	برچسب FDA
logP	1.20	برچسب FDA

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	1.21 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	0.61	ALOGPS
logP	0.39	Chemaxon
logS	-2.4	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	15.41	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	5.8	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	0	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	6	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	3	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	101.88 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	4	Chemaxon
انکسار	82.62 m 3 ·mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	30.43 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	4	Chemaxon
فراهمی زیستی	1	Chemaxon
قانون پنج	آره	Chemaxon
فیلتر Ghose	آره	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	خیر	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	+	1.0
سد خونی مغزی	+	0.9383
نفوذپذیر Caco-2	–	0.5808
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	غیر بستر	0.5551
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	غیر بازدارنده	0.9155
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	غیر بازدارنده	0.6573
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.7734
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.8595
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.9116
بستر CYP450 3A4	غیر بستر	0.7376
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.538
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.8707
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.7852
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.8667
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.559
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.8683
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.6662
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.8649
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	0.9806
سمیت حاد موش	2.4758 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.8918
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	غیر بازدارنده	0.8734

منبع