ممانتین یک آنتاگونیست گیرنده NMDA است که برای درمان زوال عقل متوسط ​​تا شدید در آلزایمر استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

ممانتین که در ابتدا توسط FDA در سال 2013 تایید شد، یک آنتاگونیست گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) است که در مدیریت بیماری آلزایمر (AD) استفاده می شود. این دارو با بسیاری از داروهای دیگر بیماری آلزایمر متفاوت است، زیرا با مکانیسم متفاوتی نسبت به مهارکننده‌های آنزیم کولین استراز که معمولاً در مدیریت بیماری آلزایمر استفاده می‌شوند، عمل می کند. ممانتین اثرات گلوتامات را مسدود می کند، یک انتقال دهنده عصبی در مغز که منجر به تحریک پذیری عصبی و تحریک بیش از حد در بیماری آلزایمر می شود.

در سال 2010، تخمین زده شد که 36 میلیون نفر در سراسر جهان با بیماری آلزایمر زندگی می کنند. این رقم در سال 2013 به 44 میلیون افزایش یافت. پیش بینی می شود که شیوع بیماری آلزایمر تقریباً هر 20 سال دو برابر شود تا سال 2030 به 66 میلیون نفر و تا سال 2050 به 115 میلیون نفر برسد. در دسامبر 2013، اجلاس زوال عقل G8 به این نتیجه رسید که زوال عقل باید به عنوان یک اولویت جهانی با هدف ایجاد یک درمان یا درمان اصلاح کننده بیماری تا سال 2025 در نظر گرفته شود.

ساختار

ممانتین

وزن

میانگین: 179.3018
تک ایزوتوپی: 179.167399677

فرمول شیمیایی

C ₁₂ H ₂₁ N

فارماکولوژی

نشانه

ممانتین برای مدیریت زوال عقل متوسط ​​تا شدید آلزایمر استفاده می شود.

بررسی سیستمیک جدیدتر و متاآنالیز نشان می دهد که ممانتین به عنوان داروی خط اول برای درمان زوال عقل آلزایمر مفید است. مهارکننده های کولین استراز ممکن است برای اثرات مفید بیشتر بر علائم رفتاری و سایر علائم زوال عقل به ممانتین اضافه شود .

فارماکودینامیک

اثرات عمومی

این دارو هجوم کلسیم به سلول‌ها را که معمولاً در اثر فعال‌سازی مزمن گیرنده NMDA توسط گلوتامات  ایجاد می‌شود، مهار می‌کند. این منجر به بهبود علائم زوال عقل آلزایمر می شود که با افزایش شناخت و سایر اثرات مفید سیستم عصبی مرکزی نشان داده می شود.

اثرات بر روی نوروپلاستیسیته

مانند سایر آنتاگونیست های گیرنده NMDA، ممانتین در دوزهای بالا می تواند انعطاف پذیری سیناپسی عصبی را که در فرآیندهای یادگیری و حافظه دخیل است کاهش دهد. در غلظت‌های پایین‌تر، که معمولاً در محیط بالینی استفاده می‌شود، ممانتین می‌تواند انعطاف‌پذیری سیناپسی عصبی را در مغز افزایش دهد، حافظه را بهبود بخشد و به عنوان یک محافظ عصبی در برابر تخریب نورون‌های ناشی از انتقال‌دهنده‌های عصبی تحریکی عمل کند.

تاثیر بر گیرنده های مختلف

ممانتین حداقل فعالیت را برای گیرنده های GABA، بنزودیازپین، دوپامین، آدرنرژیک، هیستامین و گلیسین و همچنین کانال های Ca2+، Na+ یا K+ وابسته به ولتاژ نشان داده است. این دارو فعالیت آنتاگونیستی در گیرنده های 5HT3 نشان داده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ممانتین بر مهار برگشت پذیر استیل کولین استراز که معمولاً توسط دونپزیل، گالانتامین یا تاکرین ایجاد می شود، تأثیر نمی گذارد .

مکانیسم عمل

گمان می رود فعال شدن مداوم گیرنده های N-methyl-D-aspartate (NMDA) در سیستم عصبی مرکزی ناشی از گلوتامات باعث برخی از علائم بیماری آلزایمر می شود. تصور می‌شود که این فعال‌سازی بیش از حد به دلیل خاصیت تحریک‌کنندگی گلوتامات به سمیت عصبی کمک می کند. اثر فارماکولوژیک ممانتین احتمالاً از طریق رفتار دارو به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده NMDA غیررقابتی (کانال باز) رخ می دهد و از عملکرد گلوتامات بر روی این گیرنده جلوگیری می کند. ممانتین برای کانال‌های کاتیونی که توسط گیرنده NMDA کار می‌کنند ترجیح دارد. علیرغم این اثرات آنتاگونیستی، ممانتین برای جلوگیری یا به تعویق انداختن تخریب عصبی که در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر مشاهده می شود، ثابت نشده است .

هدف	اقدامات	ارگانیسم
آگیرنده گلوتامات (NMDA).	آنتاگونیست	انسان
Uگیرنده 5 هیدروکسی تریپتامین 3A	آنتاگونیست	انسان
Uزیر واحد گیرنده کولینرژیک نیکوتین آلفا-7	آنتاگونیست	انسان
Uگیرنده دوپامین D2	آنتاگونیست آگونیست	انسان
Uگیرنده گلوتامات یونوتروپیک، NMDA 1	کلاسور	انسان
Uگیرنده گابا (A).	کلاسور	انسان
Uگیرنده های گلیسین	بازدارنده	انسان

جذب

پس از دوز خوراکی، ممانتین به خوبی جذب می شود. حداکثر غلظت دارو در حدود 3-7 ساعت به دست می آید. ممانتین هنگامی که در دوزهای درمانی معمولی تجویز می شود، فارماکوکینتیک خطی را نشان می دهد. این دارو را می توان بدون توجه به غذا مصرف کرد، زیرا غذا بر روی جذب ممانتین اثری ندارد.

حجم توزیع

میانگین حجم توزیع ممانتین 9-11 L/kg  است .

اتصال به پروتئین

اتصال پروتئین برای ممانتین حدود 45٪  است .

متابولیسم

این دارو تا حدی در کبد متابولیزه می شود. سیستم آنزیمی CYP450 کبدی عمدتاً به متابولیسم این دارو کمک نمی کند.

این دارو عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود. تقریباً 48 درصد ممانتین تجویز شده بدون تغییر در ادرار دفع می شود.

باقیمانده دارو به سه متابولیت اصلی متابولیزه می شود. این متابولیت ها کنژوگه N-گلوکورونید، 6-هیدروکسی ممانتین و 1-نیتروزو دآمینه شده هستند که حداقل فعالیت آنتاگونیست گیرنده NMDA را نشان می دهند.

نیمه عمر حذف نهایی ممانتین در انسان بین 60 تا 80 ساعت است.

پس از تجویز یک دوز خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم ممانتین در موش ها، نیمه عمر حذف 20/0 ± 36/2 ساعت بود. پس از یک دوز وریدی 2 میلی گرم بر کیلوگرم در موش، نیمه عمر حذف 0.48 ± 2.28 ساعت بود.

ترخیص کالا از گمرک

این دارو با ترشح لوله ای فعال در کلیه ها پاک می شود. بازجذب لوله ای این دارو وابسته به pH است.

سمیت

LD50 خوراکی، موش 437-498 mg/kg  خوراکی LD50، موش 328-370 mg/kg

سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری

^{هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی در مدل های موش و موش مشاهده نشد که} ممانتین در دوزهای معادل دوزهای فوق درمانی انسانی تجویز شده بود . علاوه بر این، هیچ پتانسیل ژنوتوکسیک زمانی که یک باتری سنجش انجام شد، مشاهده نشد. هیچ اثری بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش‌های صحرایی مشاهده نشد که 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 9 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) خوراکی از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا بارداری و شیردهی در ماده‌ها یا برای 60 فعالیت جفت‌گیری قبلی در موش‌ها مشاهده نشد. حیوانات نر.

در بارداری استفاده کنید

این دارو جزو داروهای دسته B بارداری محسوب می شود، به این معنی که مطالعات کافی کنترل شده و کافی در مورد ممانتین در زنان باردار انجام نشده است. این دارو در دوران بارداری تنها در صورتی باید مصرف شود که منافع احتمالی آن خطر احتمالی جنین را توجیه کند.

استفاده در پرستاری

مشخص نیست که آیا ممانتین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. با توجه به اینکه بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام مصرف این دارو توسط مادر شیرده باید احتیاط کرد.

فعل و انفعالات

تداخلات دارویی

این اطلاعات نباید بدون کمک یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تفسیر شود. اگر فکر می کنید که یک تعامل را تجربه می کنید، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید. عدم وجود تعامل لزوماً به معنای عدم وجود تعامل نیست.

شناسه های شیمیایی

UNII

W8O17SJF3T

شماره CAS

19982-08-2

کلید InChI

BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3

نام IUPAC

3،5-دی متیل آدامانتان-1-آمین

لبخند می زند

CC12CC3CC(C)(C1)CC(N)(C3)C2

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد)	153	https://www.lookchem.com/Memantine/
نقطه جوش (درجه سانتیگراد)	239.8	https://www.lookchem.com/Memantine/
حلالیت در آب	محلول در آب	https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/021627lbl.pdf
logP	3.28	https://www.lundbeck.com/upload/ca/en/files/pdf/pm/Ebixa.pdf
pKa	10.27	https://www.lundbeck.com/upload/ca/en/files/pdf/pm/Ebixa.pdf

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.0455 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	3.31	ALOGPS
logP	2.07	Chemaxon
logS	-3.6	ALOGPS
pKa (قوی ترین پایه)	10.7	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	1	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	1	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	1	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	26.02 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	0	Chemaxon
انکسار	54.49 متر 3 · مول -1	Chemaxon
قطبی پذیری	21.82 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	3	Chemaxon
فراهمی زیستی	1	Chemaxon
قانون پنج	آره	Chemaxon
فیلتر Ghose	آره	Chemaxon
قانون وبر	آره	Chemaxon
قانون MDDR مانند	خیر	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	+	0.9939
سد خونی مغزی	+	0.9823
Caco-2 نفوذپذیر	+	0.6082
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	غیر بستر	0.6403
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	غیر بازدارنده	0.82
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	غیر بازدارنده	0.7555
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.7774
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.8213
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.6153
بستر CYP450 3A4	غیر بستر	0.5319
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.9327
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.9281
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.872
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.9025
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.8309
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.6795
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.6945
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.7426
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	0.9633
سمیت حاد موش	2.3455 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.9839
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	غیر بازدارنده	0.6818

منبع