داروهای ضد عفونت

لینزولید

Linezolid یک آنتی بیوتیک oxazolidinone است که برای درمان عفونت های سویه های حساس باکتری های هوازی گرم مثبت استفاده می شود.

نام های تجاری

Zyvox، Zyvoxam

زمینه

لینزولید یک آنتی بیوتیک مصنوعی است که برای درمان عفونت های ناشی از باکتری های گرم مثبت هوازی استفاده می شود. اثرات آن بر علیه انتروکوک ها و استافیلوکوک ها باکتریواستاتیک و بر روی اکثر ایزوله های استرپتوکوک باکتری کش است.  لینزولید فعالیت ضد باکتریایی خود را با مهار سنتز پروتئین باکتریایی اعمال می کند – به طور خاص، به RNA ریبوزومی 23S زیرواحد 50S متصل می شود و با انجام این کار، از تشکیل کمپلکس شروع 70S که برای شروع ضروری است جلوگیری می کند. تولید مثل باکتری

Linezolid ابتدا در سال 2000 تایید شد و اولین عضو از کلاس آنتی بیوتیک oxazolidinone بود. عضو دوم این کلاس، tedizolid ، توسط FDA در سال 2014 تایید شد و به طور کلی موثرتر و قابل تحمل تر از سلف خود در نظر گرفته می شود.

ساختار

Linezolid یک آنتی بیوتیک oxazolidinone است که برای درمان عفونت های سویه های حساس باکتری های هوازی گرم مثبت استفاده می شود.

لینزولید

وزن
میانگین: 337.3461
تک ایزوتوپی: 337.143784348
فرمول شیمیایی
16 H 20 FN 3 O 4

فارماکولوژی

نشانه

لینزولید در بزرگسالان و کودکان برای درمان عفونت‌های ناشی از باکتری‌های گرم مثبت حساس، از جمله پنومونی بیمارستانی، پنومونی اکتسابی از جامعه، عفونت‌های پوست و ساختار پوست، و عفونت‌های انتروکوکوس فاسیوم مقاوم به وانکومایسین استفاده می‌شود .  نمونه هایی از باکتری های حساس عبارتند از استافیلوکوکوس اورئوس ، استرپتوکوک پنومونیه ، استرپتوکوک پیوژنز و استرپتوکوک آگالاکتیه .

لینزولید برای درمان عفونت‌های گرم منفی توصیه نمی‌شود و همچنین برای استفاده بیش از 28 روز مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

فارماکودینامیک

Linezolid یک عامل آنتی باکتریال oxazolidinone است که در برابر بیشتر سویه های باکتری های گرم مثبت هوازی و مایکوباکتریوم موثر است. به نظر می رسد که در برابر هر دو استافیلوکوک و انتروکوک باکتریواستاتیک و در برابر اکثر ایزوله های استرپتوکوک باکتری کش باشد.  Linezolid تا حدودی فعالیت in vitro در برابر باکتری های گرم منفی و بی هوازی نشان داده است ، اما در برابر این ارگانیسم ها موثر در نظر گرفته نمی شود.

لینزولید یک مهارکننده برگشت پذیر و غیرانتخابی آنزیم های مونوآمین اکسیداز (MAO) است و بنابراین وقتی در کنار عوامل سروتونرژیک مانند مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) یا ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAs) تجویز می شود، می تواند به ایجاد سندرم سروتونین کمک کند. Linezolid نباید برای درمان عفونت های جریان خون مرتبط با کاتتر یا عفونت های محل کاتتر استفاده شود، زیرا به نظر می رسد خطر درمان در این شرایط بیشتر از مزایای آن است.

مکانیسم عمل

لینزولید اثرات ضد باکتریایی خود را با تداخل در ترجمه پروتئین باکتریایی اعمال می کند. به محلی در RNA ریبوزومی باکتریایی 23S زیرواحد 50S متصل می شود و از تشکیل کمپلکس شروع عملکردی 70S که برای تولید مثل باکتری ضروری است جلوگیری می کند و در نتیجه از تقسیم باکتری ها جلوگیری می کند.

جهش‌های نقطه‌ای در rRNA باکتریایی 23S می‌تواند منجر به مقاومت به لینزولید شود، و ایجاد انتروکوکوس فاسیوم و استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به لینزولید در طول استفاده بالینی آن ثبت شده است. از آنجایی که الگوهای حساسیت ضد میکروبی از نظر جغرافیایی متمایز هستند، آنتی بیوگرام‌های محلی باید برای اطمینان از پوشش کافی پاتوژن‌های مربوطه قبل از استفاده، مشورت شود.

هدف اقدامات ارگانیسم
آRNA ریبوزومی 23S
بازدارنده
باکتری های روده ای و سایر یوباکتری ها

جذب

لینزولید پس از مصرف خوراکی به طور گسترده جذب می شود و فراهمی زیستی مطلق تقریباً 100٪ دارد. حداکثر غلظت پلاسمایی در عرض تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از دوز (Tmax) حاصل می شود و بین 8.1-12.9 میکروگرم در میلی لیتر پس از تک دوز و 11.0-21.2 میکروگرم در میلی لیتر پس از دوزهای متعدد است.

جذب لینزولید خوراکی تحت تأثیر مصرف همزمان با غذا قرار نمی گیرد و بنابراین ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی تجویز شود.

حجم توزیع

در حالت پایدار، حجم توزیع لینزولید در بزرگسالان سالم تقریباً 50-40 لیتر است.

اتصال به پروتئین

اتصال لینزولید به پروتئین پلاسما تقریباً 31 درصد است – عمدتاً به آلبومین سرم – و وابسته به غلظت است.

متابولیسم

لینزولید عمدتاً به دو متابولیت غیرفعال متابولیزه می شود: یک متابولیت آمینواتوکسی استیک اسید (PNU-142300) و یک متابولیت هیدروکسی اتیل گلیسین (PNU-142586) که هر دو نتیجه اکسیداسیون حلقه مورفولین هستند. متابولیت هیدروکسی اتیل گلیسین – فراوان‌ترین متابولیت در بین دو متابولیت – احتمالاً از طریق فرآیندهای غیر آنزیمی ایجاد می‌شود، اگرچه جزئیات بیشتر توضیح داده نشده است.

در حالی که آنزیم های خاص مسئول تبدیل زیستی لینزولید نامشخص هستند، به نظر نمی رسد که از طریق سیستم آنزیمی CYP450 در معرض متابولیسم باشد و به طور معنی داری این آنزیم ها را مهار یا القا نمی کند. لینزولید، با این حال، یک مهار کننده برگشت پذیر و غیرانتخابی آنزیم های مونوآمین اکسیداز است.

مسیر حذف

دفع ادراری وسیله اصلی دفع لینزولید و محصولات متابولیکی آن است. پس از تجویز یک دوز نشاندار شده از لینزولید در شرایط پایدار، تقریباً 84٪ از رادیواکتیویته در ادرار بازیابی شد که  از آن تقریباً 30٪ داروی اصلی بدون تغییر، 40٪ متابولیت هیدروکسی اتیل گلیسین و 10٪ آن است. متابولیت آمینواتوکسی استیک اسید دفع مدفوع نسبتاً جزئی است و هیچ داروی اصلی در مدفوع مشاهده نمی شود و تنها 6% و 3% از دوز تجویز شده در مدفوع به عنوان متابولیت هیدروکسی اتیل گلیسین و متابولیت آمینواتوکسی استیک اسید یافت می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر حذف بین 5 تا 7 ساعت تخمین زده می شود.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس کل لینزولید 100-200 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده می شود که اکثریت آن غیر کلیوی است. میانگین کلیرانس کلیوی تقریباً 40 میلی‌لیتر در دقیقه است که نشان‌دهنده بازجذب خالص لوله‌ای است، در حالی که کلیرانس غیرکلیوی تقریباً 65 درصد کلیرانس کل را تشکیل می‌دهد، به طور متوسط ​​9 یا 70-150 میلی‌لیتر در دقیقه. تغییر در کلیرانس لینزولید بالا است، به ویژه برای کلیرانس غیر کلیوی.

سمیت

علائم بالینی مصرف بیش از حد در موش‌ها کاهش فعالیت و آتاکسی (2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و در سگ‌ها استفراغ و لرزش (3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) بود.  درمان مصرف بیش از حد باید شامل اقدامات علامتی و حمایتی باشد و در صورت لزوم بالینی ممکن است شامل همودیالیز باشد.

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر
آنتی زولید (وریسفیلد) لینوسپت (اوریون) / لینوزید ( اوریون) لیزبید (ابوت) لیزمکس (مولکول) لیزولید (گلنمارک) زولید (کرونا) زنیک (هموفارم) زیزولید (بیوفارما) زودلین (FDC Zolinid (Teva) Zyvoxid (Pfizer)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی

شناسه های شیمیایی

UNII
ISQ9I6J12J
شماره CAS
165800-03-3
کلید InChI
TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N
InChI
InChI=1S/C16H20FN3O4/c1-11(21)18-9-13-10-20(16(22)24-13)12-2-3-15(14(17)8-12)19-4- 6-23-7-5-19/h2-3,8,13H,4-7,9-10H2,1H3,(H,18,21)/t13-/m0/s1
نام IUPAC
N-{[(5S)-3-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamide
لبخند می زند
CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C1=CC(F)=C(C=C1)N1CCOCC1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 154.5 https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00045786.PDF
حلالیت در آب 3 میلی گرم در میلی لیتر https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21130_Zyvox_biopharmr.pdf
logP 0.9 در دسترس نیست
pKa 1.8 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21130_Zyvox_biopharmr.pdf

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 1.44 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 0.61 ALOGPS
logP 0.64 Chemaxon
logS -2.4 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 14.85 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) -1.2 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 5 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 1 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 71.11 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 4 Chemaxon
انکسار 84.47 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 34.06 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 3 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 1.0
سد خونی مغزی + 0.9363
Caco-2 نفوذپذیر + 0.8866
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.5881
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I بازدارنده 0.7599
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.6478
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.7469
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.7898
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.9116
بستر CYP450 3A4 لایه 0.5904
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.7811
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.8174
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.8112
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.5664
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.7563
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری بازدارنده CYP بالا 0.5544
تست ایمز غیر سمی AMES 0.6839
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.8916
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.9895
سمیت حاد موش 2.4938 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.7883
مهار hERG (پیش بینی کننده II) بازدارنده 0.6297
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

13 + 2 =