لوپیناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV-1 است که در ترکیب با ریتوناویر برای درمان عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) استفاده می شود.

نام های تجاری

زمینه

لوپیناویر یک مهارکننده پروتئاز ضد رتروویروسی است که در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی در درمان عفونت HIV-1 استفاده می شود.  لوپیناویر به طور انحصاری در ترکیب با ریتوناویر به بازار عرضه می شود و تجویز می شود – این ترکیب که برای اولین بار توسط Abbott با نام تجاری Kaletra در سال 2000 به بازار عرضه شد، به دلیل فراهمی زیستی خوراکی ضعیف لوپیناویر و تبدیل زیستی گسترده ضروری است. ریتوناویر یک مهار کننده قوی آنزیم های مسئول متابولیسم لوپیناویر است و مصرف همزمان آن قرار گرفتن در معرض لوپیناویر را “تقویت” و فعالیت ضد ویروسی را بهبود می بخشد. مانند بسیاری دیگر از مهارکننده های پروتئاز (مانند ساکویناویر ، نلفیناویر).لوپیناویر یک مولکول پپتیدومیمتیک است – حاوی داربست هیدروکسی اتیلن است که پیوند پپتیدی را که معمولاً توسط آنزیم پروتئاز HIV-1 هدف قرار می‌گیرد، تقلید می‌کند، اما خود آن نمی‌تواند شکافته شود، بنابراین از فعالیت پروتئاز HIV-1 جلوگیری می‌کند.

لوپیناویر قبلاً در ترکیب با ریتوناویر برای درمان COVID-19 ناشی از SARS-CoV-2 تحت بررسی بود.

ساختار

لوپیناویر

وزن

میانگین: 628.8008
تک ایزوتوپی: 628.362470666

فرمول شیمیایی

C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₅

فارماکولوژی

نشانه

محصول ترکیبی لوپیناویر/ریتوناویر که با نام تجاری Kaletra به بازار عرضه می شود، در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در بزرگسالان و بیماران کودکان بالای 14 روز استفاده می شود.

فارماکودینامیک

لوپیناویر فعالیت یک آنزیم حیاتی برای چرخه حیات ویروس HIV را مهار می کند.  مدت اثر متوسطی دارد که نیاز به دوز یک یا دو بار در روز دارد.  لوپیناویر، مانند سایر مهارکننده‌های پروتئاز، تمایل به مشارکت در تداخلات دارویی دارد – هنگام تجویز لوپیناویر به بیمارانی که از سایر عوامل دارویی نگهداری می‌شوند، احتیاط کنید زیرا تداخلات فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک رایج است. سمیت کبدی و پانکراتیت کشنده در بیماران تحت درمان با لوپیناویر مشاهده شده است و بیماران با افزایش خطر اولیه این حوادث باید در طول درمان به دقت تحت نظر باشند.

مکانیسم عمل

چرخه زندگی HIV از 3 مرحله مجزا تشکیل شده است: مونتاژ، شامل ایجاد و بسته بندی اجزای ضروری ویروسی. جوانه زدن، که در آن ذره ویروسی از غشای پلاسمایی سلول میزبان عبور می کند و یک پوشش لیپیدی را تشکیل می دهد. و بلوغ، که در آن ذره ویروسی ساختار خود را تغییر داده و عفونی می شود.  در مرکز این چرخه حیات، پلی پروتئین Gag قرار دارد که همراه با محصولات پروتئولیز آن، این مراحل را هماهنگ می کند و به عنوان پروتئین های ساختاری اصلی ویروس عمل می کند. آنزیم پروتئاز HIV-1، یک پروتئاز آسپارتیک دیمری، آنزیمی است که مسئول جدا کردن پلی پروتئین Gag است و بنابراین نقش مهمی در بسیاری از جنبه‌های چرخه حیات ویروس HIV ایفا می‌کند.

لوپیناویر یک مهار کننده آنزیم پروتئاز HIV-1 است.  طراحی آن بر اساس اصل “پپتیدوومیمتیک” است، که در آن مولکول حاوی داربست هیدروکسی اتیلن است که پیوند طبیعی پپتیدی را تقلید می کند (که توسط پروتئاز HIV بریده می شود) اما خود آن را نمی توان شکافت. ^{لوپیناویر} با جلوگیری از فعالیت پروتئاز HIV-1 و در نتیجه پروتئولیز پلی پروتئین Gag، منجر به تولید ذرات نابالغ ویروسی غیرعفونی می شود.

جذب

هنگامی که لوپیناویر به تنهایی تجویز می شود، فراهمی زیستی خوراکی استثنایی پایینی دارد (~25%) – به همین دلیل، به طور انحصاری به همراه ریتوناویر تجویز می شود، که به طور چشمگیری فراهمی زیستی را بهبود می بخشد، متابولیسم دارو را مختل می کند و امکان دستیابی به غلظت های درمانی لوپیناویر را فراهم می کند. پس از تجویز خوراکی لوپیناویر/ریتوناویر، حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً در 4.4 ساعت (T _{max ) به دست می‌آید} ^و C ^max و AUC _tau 3.7 ± 9.8 – 3.7 ± 11.8 میکروگرم بر میلی‌لیتر و 157 ± 92.6 – 157 ± 92.6 است _. 61.4μg•h/mL به ترتیب.

نسبت به مصرف در حالت ناشتا، مصرف همراه با غذا AUC فرمول قرص را اندکی افزایش می دهد (~19%) اما AUC فرمول محلول خوراکی را به طور چشمگیری افزایش می دهد (~130%).

حجم توزیع

لوپیناویر پس از مصرف خوراکی تقریباً 16.9 لیتر است.

اتصال به پروتئین

لوپیناویر بیش از 98 درصد در پلاسما به پروتئین متصل می شود. به گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید و آلبومین متصل می شود، اما تمایل بیشتری به گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید نشان می دهد.

متابولیسم

لوپیناویر تحت متابولیسم اکسیداتیو گسترده ای است که تقریباً منحصراً از طریق ایزوآنزیم های CYP3A کبدی انجام می شود. تجویز همزمان با ریتوناویر، یک مهار کننده قوی آنزیم های CYP3A، به جلوگیری از تبدیل زیستی لوپیناویر و افزایش سطح پلاسمایی داروی ضد ویروسی فعال کمک می کند. 12 متابولیت در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شده اند که محصولات اکسیداسیون C-4 M1، M3 و M4 متابولیت های غالب موجود در پلاسما هستند. ^ساختار این متابولیت های اولیه شناسایی شده است، اما اطلاعات ساختاری دقیقی در مورد متابولیت های جزئی باقی مانده روشن نشده است.

مسیر حذف

لوپیناویر در درجه اول از طریق مدفوع دفع می شود. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 2.3 ± 10.4 درصد از دوز تجویز شده از طریق ادرار و 82.6 ± 2.5 درصد از طریق مدفوع دفع می شود.  داروی والد بدون تغییر به ترتیب 2.2% و 19.8% از دوز تجویز شده در ادرار و مدفوع را به خود اختصاص داد.

نیمه عمر

 حذف لوپیناویر 2.2 ± 6.9 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس ظاهری تخمین زده شده پس از مصرف خوراکی تقریباً 7-6 لیتر در ساعت است.

سمیت

از آنجایی که لوپیناویر تنها در ترکیب با ریتوناویر در دسترس است، تجربه مصرف بیش از حد لوپیناویر به صورت مجزا محدود است. خطر مربوط به مصرف بیش از حد در بیماران اطفال بارزتر به نظر می رسد. گزارش یک مورد، شوک کاردیوژنیک کشنده را در یک نوزاد 2.1 کیلوگرمی به دنبال مصرف بیش از حد 10 برابر محلول خوراکی Kaletra تشریح کرد، در حالی که سایر واکنش های گزارش شده به مصرف بیش از حد در نوزادان شامل بلوک کامل AV، کاردیومیوپاتی، اسیدوز لاکتیک و نارسایی حاد کلیوی است. محلول خوراکی Kaletra بسیار غلیظ است و خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد و حاوی تقریباً 42٪ (v/v) اتانول است که خطر را در کودکان و نوزادان افزایش می دهد.

هیچ پادزهری برای مصرف بیش از حد لوپیناویر وجود ندارد. درمان مصرف بیش از حد باید عمدتاً شامل اقدامات حمایتی و مشاهده دقیق علائم حیاتی و وضعیت بالینی بیمار مبتلا باشد. حذف داروی جذب نشده با استفاده از لاواژ معده یا زغال فعال، در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، باید مورد توجه قرار گیرد. بعید است که دیالیز مفید باشد زیرا لوپیناویر بسیار به پروتئین متصل است، اما ممکن است در صورت مصرف بیش از حد محلول خوراکی Kaletra به حذف اتانول و پروپیلن گلیکول از گردش خون کمک کند.

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر

آلویران / کولترا

محصولات مخلوط

نام	عناصر	دوز	مسیر	برچسب زن	شروع بازاریابی
ALUVIA (100 MG/25 MG)	لوپیناویر (100 MG) + ریتوناویر (25 MG)	قرص، روکش فیلم	دهانی	บริษัท ซิลลิค ฟาร์มา จำกัด	2018-05-11
DUOVIHR®TABLETA RECUBIERTA	لوپیناویر (200 میلی گرم) + ریتوناویر (50 میلی گرم)	قرص، روکش دار	دهانی	NUTRI MACK SAS	2018-06-22
کالترا	لوپیناویر (100 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (25 میلی گرم در 1)	قرص، روکش فیلم	دهانی	شرکت AbbVie	18/06/2010
کالترا	لوپیناویر (133.3 میلی گرم) + ریتوناویر (33.3 میلی گرم)	کپسول	دهانی	ابوی	09/03/2001
کالترا	لوپیناویر (200 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (50 میلی گرم / 1)	قرص، روکش فیلم	دهانی	داروخانه مرکزی دو	01-07-2009
کالترا	لوپیناویر (200 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (50 میلی گرم / 1)	قرص، روکش فیلم	دهانی	Nucare Pharmaceuticals, Inc.	18/06/2010
کالترا	لوپیناویر (400 میلی گرم / 5 میلی لیتر) + ریتوناویر (100 میلی گرم / 5 میلی لیتر)	راه حل	دهانی	ابوی	09/03/2001
کالترا	لوپیناویر (100 میلی گرم) + ریتوناویر (25 میلی گرم)	قرص، روکش فیلم	دهانی	Abb Vie Deutschland Gmb H Co. kg	10-02-2021
کالترا	لوپیناویر (200 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (50 میلی گرم / 1)	قرص، روکش فیلم	دهانی	Dispensing Solutions, Inc.	18/06/2010
کالترا	لوپیناویر (200 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (50 میلی گرم / 1)	قرص، روکش فیلم	دهانی	سلامتی کاردینال	18/06/2010

 

تایید نشده / محصولات دیگر 

نام	عناصر	دوز	مسیر	برچسب زن	شروع بازاریابی	پایان بازاریابی
کالترا	لوپیناویر (200 میلی گرم در 1) + ریتوناویر (50 میلی گرم / 1)	تبلت	دهانی	Remedy Repack	27/09/2010	16/05/2013

شناسه های شیمیایی

UNII

2494G1JF75

شماره CAS

192725-17-0

کلید InChI

KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N

InChI

InChI=1S/C37H48N4O5/c1-25(2)34(41-20-12-19-38-37(41)45)36(44)39-30(21-28-15-7-5-8- 16-28)23-32(42)31(22-29-17-9-6-10-18-29)40-33(43)24-46-35-26(3)13-11-14- 27(35)4/h5-11,13-18,25,30-32,34,42H,12,19-24H2,1-4H3,(H,38,45)(H,39,44)(H ,40,43)/t30-,31-,32-,34-/m0/s1

نام IUPAC

(2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[2-(2,6-دی متیل فنوکسی)استامیدو]-4-هیدروکسی-1,6-دی فنیل هگزان-2-ایل]-3-متیل-2 -(2-oxo-1،3-diazinan-1-yl) بوتانامید

لبخند می زند

CC(C)[C@H](N1CCCNC1=O)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC (=O)COC1=C(C)C=CC=C1C)CC1=CC=CC=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص

حالت

جامد

ویژگی های تجربی

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	عملا نامحلول	مونوگراف سلامت کانادا

 

خواص پیش بینی شده

ویژگی	ارزش	منبع
حلالیت در آب	0.00192 میلی گرم در میلی لیتر	ALOGPS
logP	3.91	ALOGPS
logP	4.69	Chemaxon
logS	-5.5	ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی)	13.39	Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه)	-1.5	Chemaxon
بار فیزیولوژیکی	0	Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن	5	Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن	4	Chemaxon
مساحت سطح قطبی	120 Å 2	Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش	15	Chemaxon
انکسار	179.36 m 3 ·mol -1	Chemaxon
قطبی پذیری	68.78 Å 3	Chemaxon
تعداد حلقه ها	4	Chemaxon
فراهمی زیستی	0	Chemaxon
قانون پنج	خیر	Chemaxon
فیلتر Ghose	خیر	Chemaxon
قانون وبر	خیر	Chemaxon
قانون MDDR مانند	آره	Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET

ویژگی	ارزش	احتمال
جذب روده انسان	–	0.6593
سد خونی مغزی	–	0.9916
نفوذپذیر Caco-2	+	0.8856
سوبسترای P-گلیکوپروتئین	لایه	0.8755
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I	بازدارنده	0.7355
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II	بازدارنده	0.5277
ناقل کاتیون آلی کلیه	غیر بازدارنده	0.8578
بستر CYP450 2C9	غیر بستر	0.7508
بستر CYP450 2D6	غیر بستر	0.9116
بستر CYP450 3A4	لایه	0.6732
بستر CYP450 1A2	غیر بازدارنده	0.8935
مهارکننده CYP450 2C9	غیر بازدارنده	0.7326
مهارکننده CYP450 2D6	غیر بازدارنده	0.9438
مهارکننده CYP450 2C19	غیر بازدارنده	0.7983
مهارکننده CYP450 3A4	غیر بازدارنده	0.6469
بی بندوباری بازدارنده CYP450	بی بندوباری مهاری CYP کم	0.9054
تست ایمز	غیر سمی AMES	0.8049
سرطان زایی	غیر سرطان زا	0.7865
تجزیه زیستی	آماده زیست تخریب پذیر نیست	0.9182
سمیت حاد موش	2.2503 LD50، mol/kg	قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I)	مهار کننده ضعیف	0.8605
مهار hERG (پیش بینی کننده II)	بازدارنده	0.8475

منبع