داروهای ضد عفونت

لووفلوکساسین

لووفلوکساسین یک آنتی بیوتیک فلوروکینولون است که برای درمان عفونت های ناشی از باکتری های حساس دستگاه تنفسی فوقانی، پوست و ساختارهای پوستی، مجاری ادراری و پروستات و همچنین برای درمان سیاه زخم استنشاقی و طاعون پس از مواجهه استفاده می شود.

نام های تجاری

لواکین، کوینسر

زمینه

لووفلوکساسین یک آنتی بیوتیک فلوروکینولون و ایزومر نوری S-(-) افلوکساسین راسمیک است. گزارش شده است که در مقایسه با R-(+)-ofloxacin 1 تا 128 برابر بیشتر در برابر باکتری های گرم منفی و گرم مثبت فعالیت بیشتری دارد و پس از تجویز از نظر استریوشیمیایی پایدار می ماند (یعنی به ایزومر غیرفعال وارونه نمی شود). لووفلوکساسین، همراه با سایر کینولون‌ها مانند گاتی فلوکساسین و موکسی فلوکساسین ، عضوی از نسل سوم فلوروکینولون‌ها است که در محاوره به عنوان «کینولون‌های تنفسی» شناخته می‌شوند، زیرا به دلیل بهبود فعالیت در برابر باکتری‌های گرم مثبت که معمولاً در عفونت‌های تنفسی نقش دارند.

لووفلوکساسین اولین بار در سال 1996 توسط FDA تایید شد و بلافاصله پس از آن در کانادا و چندین کشور آمریکای جنوبی تایید شد.

ساختار

لووفلوکساسین یک آنتی بیوتیک فلوروکینولون است که برای درمان عفونت های ناشی از باکتری های حساس دستگاه تنفسی فوقانی، پوست و ساختارهای پوستی، مجاری ادراری و پروستات و همچنین برای درمان سیاه زخم استنشاقی و طاعون پس از مواجهه استفاده می شود.

لووفلوکساسین

وزن
میانگین: 361.3675
تک ایزوتوپی: 361.143784348
فرمول شیمیایی
18 H 20 FN 3 O 4

فارماکولوژی

نشانه

در فرمول‌های خوراکی و داخل وریدی، لووفلوکساسین در بزرگسالان برای درمان عفونت‌های مختلف ناشی از باکتری‌های حساس، از جمله عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، دستگاه تنفسی تحتانی، پوست، ساختارهای پوست، مجاری ادراری و پروستات اندیکاسیون دارد. فرمول خوراکی همچنین در بزرگسالان و کودکان 6 ماهه و بالاتر برای مدیریت پس از مواجهه سیاه زخم استنشاقی ناشی از باسیلوس آنتراسیس و برای درمان و/یا پیشگیری از طاعون ناشی از یرسینیا پستیس نشان داده شده است .

لووفلوکساسین در فرمول چشمی خود برای درمان ملتحمه باکتریایی ناشی از ارگانیسم های حساس نشان داده شده است. یک محلول استنشاقی موجود در کانادا برای مدیریت بیماران سیستیک فیبروزیس 18 ساله یا بالاتر با عفونت مزمن ریوی سودوموناس آئروژینوزا نشان داده شده است.

فارماکودینامیک

لووفلوکساسین باکتری کش است و اثرات ضد میکروبی خود را از طریق مهار تکثیر DNA باکتری اعمال می کند. در مقایسه با سایر آنتی بیوتیک ها مدت اثر نسبتاً طولانی دارد که امکان مصرف یک یا دو بار در روز را فراهم می کند. لووفلوکساسین با طولانی شدن فاصله QTc مرتبط است و در بیمارانی که سایر عوامل خطر برای طولانی شدن آن دارند (مانند هیپوکالمی، داروهای همزمان) باید با احتیاط استفاده شود.

لووفلوکساسین در شرایط آزمایشگاهی فعالیت خود را در برابر تعدادی از باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی هوازی نشان داده است و ممکن است برخی فعالیت‌ها را در برابر گونه‌های خاصی از باکتری‌های بی‌هوازی  و سایر پاتوژن‌ها مانند کلامیدیا و لژیونلا انجام دهد . مقاومت به لووفلوکساسین ممکن است ایجاد شود و عموماً به دلیل جهش در DNA گیراز یا توپوایزومراز IV یا از طریق تغییرات در ترشح دارو است. مقاومت متقاطع ممکن است بین لووفلوکساسین و سایر فلوروکینولون ها ایجاد شود، اما بعید است که بین لووفلوکساسین و سایر کلاس های آنتی بیوتیکی (مثلاً ماکرولیدها) ایجاد شود زیرا تفاوت های قابل توجهی در ساختار شیمیایی و مکانیسم اثر وجود دارد .

از آنجایی که الگوهای حساسیت ضد میکروبی از نظر جغرافیایی متمایز هستند، آنتی بیوگرام های محلی باید برای اطمینان از پوشش کافی پاتوژن های مربوطه قبل از استفاده، مورد مشورت قرار گیرند.

مکانیسم عمل

لووفلوکساسین، مانند سایر آنتی بیوتیک های فلوروکینولون، فعالیت ضد میکروبی خود را از طریق مهار دو آنزیم باکتریایی کلیدی اعمال می کند: DNA گیراز و توپوایزومراز IV. هر دو هدف توپوایزومرازهای نوع II هستند، اما عملکردهای منحصر به فردی در سلول باکتری دارند. DNA gyrase آنزیمی است که فقط در باکتری‌ها یافت می‌شود و ابرپیچ‌های منفی را در طول همانندسازی به DNA وارد می‌کند – این به کاهش فشار پیچشی ناشی از ورود ابرکویل‌های مثبت در طول همانندسازی کمک می‌کند، و این ابرپیچ‌های منفی برای تراکم کروموزوم و ارتقای شروع رونویسی ضروری هستند.  از چهار زیرواحد (دو زیرواحد A و دو زیرواحد B) تشکیل شده است که به نظر می‌رسد زیرواحدهای A هدف آنتی‌بیوتیک‌های فلوروکینولون هستند. توپوایزومراز باکتریایی IV، علاوه بر کمک به شل شدن ابرکویل‌های مثبت، در مراحل پایانی همانندسازی DNA ضروری است و عملکردی برای «بازکردن پیوند» کروموزوم‌های تازه تکثیر شده برای تکمیل تقسیم سلولی دارد.

مهار این آنزیم ها توسط لووفلوکساسین احتمالاً از طریق کمپلکس شدن با آنزیم های توپوایزومراز رخ می دهد.  نتیجه نهایی مسدود شدن تکثیر DNA است، بنابراین تقسیم سلولی را مهار می کند و منجر به مرگ سلولی می شود.

هدف اقدامات ارگانیسم
آزیرواحد DNA گیراز A
بازدارنده
هموفیلوس آنفولانزا (سویه ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd)
آDNA توپوایزومراز 4 زیر واحد A
بازدارنده
هموفیلوس آنفولانزا (سویه ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd)

جذب

جذب لووفلوکساسین پس از مصرف خوراکی سریع و اساساً کامل است و فراهمی زیستی خوراکی آن تقریباً 99٪ است. به دلیل جذب تقریباً کامل آن، فرمولاسیون داخل وریدیو خوراکی لووفلوکساسین ممکن است قابل تعویض باشد. T max عموماً ساعت پس از تجویز به دست می آید و C max متناسب با دوز داده شده است – دوز 500 میلی گرمی داخل وریدی که در 60 دقیقه انفوزیون شود منجر به C max 0/1 ± 6.2 میکروگرم بر میلی لیتر می شود در حالی که دوز 750 میلی گرم تزریق می شود. بیش از 90 دقیقه منجر به Cmax 4.0 ± 11.5 میکروگرم بر میلی لیتر شد. مصرف خوراکی همراه با غذا Tmax را طولانی می کندتقریباً 1 ساعت و کمی Cmax را کاهش می دهد ، اما این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند.

جذب سیستمیک پس از استنشاق خوراکی تقریباً 50 درصد کمتر از جذب پس از مصرف خوراکی است.

حجم توزیع

لووفلوکساسین به طور گسترده در بدن توزیع می شود، با حجم متوسط ​​توزیع پس از مصرف خوراکی بین 1.09-1.26 L/kg (~89-112 L).  غلظت در بسیاری از بافت ها و مایعات ممکن است بیشتر از غلظت های مشاهده شده در پلاسما باشد. لووفلوکساسین به خوبی به بافت پوست، مایعات (مانند تاول)، بافت ریه و بافت پروستات و غیره نفوذ می کند.

اتصال به پروتئین

لووفلوکساسین 24 تا 38 درصد در پلاسما به پروتئین و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. میزان اتصال به پروتئین مستقل از غلظت پلاسمایی آن است.

متابولیسم

تنها 2 متابولیت، دسمتیل-لووفلوکساسین و لووفلوکساسین-N-اکسید، در انسان شناسایی شده است، که به نظر می رسد هیچ یک از این متابولیت ها فعالیت دارویی مرتبطی نداشته باشند. پس از مصرف خوراکی، کمتر از 5 درصد از دوز تجویز شده به عنوان این متابولیت ها در ادرار بازیابی شد که نشان دهنده متابولیسم بسیار کمی از لووفلوکساسین در انسان است.  آنزیم های خاص مسئول دمتیلاسیون و اکسیداسیون لووفلوکساسین هنوز مشخص نشده اند.

مسیر حذف

اکثر لووفلوکساسین تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از تجویز یک دوز خوراکی لووفلوکساسین، تقریباً 87٪ بدون تغییر در ادرار در عرض 48 ساعت و کمتر از 4٪ از مدفوع طی 72 ساعت دفع شد.

نیمه عمر

متوسط ​​نیمه عمر حذف نهایی لووفلوکساسین 6-8 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک

میانگین کلیرانس ظاهری کل بدن لووفلوکساسین بین 8.64-13.56 L/h و کلیرانس کلیوی آن بین 5.76-8.52 L/h است. شباهت نسبی این محدوده ها نشان دهنده درجه کمی از کلیرانس غیر کلیوی است.

سمیت

LD 50 پس از تجویز خوراکی در موش و موش به ترتیب mg/kg 1803 و mg/kg 1478 است.

لووفلوکساسین پتانسیل پایینی برای سمیت حاد از خود نشان می دهد – پس از یک دوز بالای لووفلوکساسین در چندین حیوان آزمایشی مختلف (مثلاً موش، موش صحرایی، میمون) علائمی شامل آتاکسی، پتوز، کاهش فعالیت حرکتی، تنگی نفس، لرزش و تشنج مشاهده شد. درمان مصرف بیش از حد حاد باید شامل تخلیه معده (مثلاً با زغال فعال) و اقدامات حمایتی عمومی باشد. نظارت بر ECG بیمار را در نظر بگیرید تا مطمئن شوید که مقادیر QTc در محدوده باقی می مانند.لووفلوکساسین به طور موثر با دیالیز (صاقی یا همودیالیز) حذف نمی شود و بنابراین در موارد مصرف بیش از حد فواید کمی دارد.

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
لووفلوکساسین همی هیدرات 6GNT3Y5LMF 138199-71-0 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N

 

بین المللی / مارک های دیگر
کراویت سنجد فلوکسل لروکساسین لووکاسین لووکس لووکساسین موزاردال نوفاکسین رزکوین تاوانیک
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
RIX4E89Y14
شماره CAS
100986-85-4
کلید InChI
GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N
InChI
InChI=1S/C18H20FN3O4/c1-10-9-26-17-14-11(16(23)12(18(24)25)8-22(10)14)7-13(19)15(17) 21-5-3-20(2)4-6-21/h7-8,10H,3-6,9H2,1-2H3,(H,24,25)/t10-/m0/s1
نام IUPAC
(2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5،13}]trideca-5( 13)، 6،8،11-تترائن-11-کربوکسیلیک اسید
لبخند می زند
C[C@H]1COC2=C3N1C=C(C(O)=O)C(=O)C3=CC(F)=C2N1CCN(C)CC1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 225-227 درجه سانتیگراد برچسب کانادایی
حلالیت در آب کم محلول برچسب کانادایی
logP 2.1 در دسترس نیست
pKa 6.25 برچسب کانادایی

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 1.44 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -0.02 ALOGPS
logP 0.09 Chemaxon
logS -2.4 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 5.35 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 6.72 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی -1 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 7 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 1 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 73.32 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 2 Chemaxon
انکسار 94.94 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 36.69 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 4 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

نوزده + یازده =