داروهای ضد هپاتیت

سوفوسبوویر

سوفوسبوویر یک عامل ضد ویروسی با اثر مستقیم است که برای درمان عفونت های خاص ویروس هپاتیت C (HCV) در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی استفاده می شود.

نام های تجاری

اپکلوسا، هاروونی، سووالدی، ووسوی

زمینه

سوفوسبوویر (نام تجاری Sovaldi) یک داروی ضد ویروسی با اثر مستقیم است که به عنوان بخشی از درمان ترکیبی برای درمان هپاتیت C مزمن، یک بیماری عفونی کبدی ناشی از عفونت با ویروس هپاتیت C (HCV) استفاده می‌شود. HCV یک ویروس RNA تک رشته ای است که به 9 ژنوتیپ مجزا طبقه بندی می شود که ژنوتیپ 1 شایع ترین در ایالات متحده است و 72 درصد از بیماران مزمن HCV را تحت تأثیر قرار می دهد .. گزینه های درمانی هپاتیت C مزمن از سال 2011 با توسعه داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAAs) مانند sofosbuvir پیشرفت چشمگیری داشته است. به عنوان یک آنالوگ نوکلئوتید پیش دارو، Sofosbuvir به شکل فعال خود به عنوان عامل ضد ویروسی 2′-deoxy-2′-α-fluoro-β-C-methyluridine-5′-triphosphate متابولیزه می شود (همچنین به عنوان GS-461203 شناخته می شود) که عمل می کند. به عنوان یک بستر معیوب برای سنتز NS5B (پروتئین غیر ساختاری 5B) . NS5B، یک RNA پلیمراز وابسته به RNA، برای رونویسی RNA ویروسی هپاتیت C و برای سرعت تکثیر بالا و تنوع ژنتیکی آن ضروری است. بنابراین، سوفوسبوویر و سایر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم گزینه‌های بسیار قوی برای درمان هپاتیت C هستند، زیرا مانع بالایی برای ایجاد مقاومت نشان می‌دهند. این یک مزیت مهم نسبت به داروهای HCV است که سایر آنزیم‌های ویروسی مانند پروتئاز را هدف قرار می‌دهند، که رشد سریع مقاومت دلیل مهمی برای شکست درمانی است.

در یک توصیه مشترک که در سال 2016 منتشر شد، انجمن آمریکایی برای مطالعه بیماری‌های کبدی (AASLD) و انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا (IDSA) Sofosbuvir را به عنوان خط اول درمان در ترکیب با سایر داروهای ضد ویروسی برای هر شش ژنوتیپ هپاتیت C 14 توصیه می کنند. بسته به ژنوتیپ، سوفوسبوویر اغلب در ترکیب با داروهای ضد ویروسی دیگر مانند لدیپاسویر ، ولپاتاسویر ، داکلاتاسویر ، سیمپرویر ، الباسویر ، گرازوپرویر ، ریباویرین ، پگینترفرون آلفا-2a یا پگینترفرون آلفا-2b استفاده می شود.با هدف درمان یا رسیدن به یک پاسخ ویروسی پایدار (SVR)، پس از 12 هفته درمان روزانه. SVR و ریشه کن کردن عفونت HCV با مزایای سلامتی قابل توجهی در درازمدت از جمله کاهش آسیب مرتبط با کبد، بهبود کیفیت زندگی، کاهش بروز سرطان کبد و کاهش مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط است . درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم مانند سوفوسبوویر با عوارض جانبی بسیار کم همراه است که شایع‌ترین آنها سردرد و خستگی است . فقدان عوارض جانبی قابل توجه و مدت کوتاه درمان، مزیت قابل توجهی نسبت به رژیم های قدیمی مبتنی بر اینترفرون و ریباویرین است که با واکنش های محل انفوزیون، کاهش شمارش خون و اثرات عصبی روانی محدود شده بودند.

از سال 2014، sofosbuvir به عنوان یک محصول ترکیبی با دوز ثابت با Ledipasvir (نام تجاری Harvoni) برای درمان هپاتیت C مزمن در دسترس است. هاروونی در اکتبر 2014 توسط FDA تأیید شد و برای درمان ژنوتیپ‌های HCV 1، 4، 5 نشان داده شده است. و 6 با یا بدون ریباویرین بسته به سطح آسیب کبدی یا سیروز. نشان داده شده است که لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر به‌عنوان محصول ترکیبی هاروونی با هم ترکیب می‌شوند و پس از 12 هفته درمان، SVR بین 93 تا 99 درصد به دست می‌آیند. استفاده از آن در درمان HCV در بیماران مبتلا به HIV نیز موفقیت آمیز بوده است.

Sofosbuvir همچنین به عنوان یک محصول ترکیبی با دوز ثابت با Velpatasvir به عنوان محصول تجاری موجود Epclusa در دسترس است. اولین بار در ژوئن 2016 تایید شد، Epclusa اولین محصول ترکیبی HCV است که برای درمان تمام ژنوتیپ های هپاتیت C با یا بدون سیروز نشان داده شده است. Epclusa همچنین در حال حاضر قوی‌ترین داروی ضد ویروسی HCV در بازار با پاسخ ویروسی پایدار (SVR) پس از 12 هفته درمان 93-99٪ بسته به ژنوتیپ و سطح سیروز است. هر دو دستورالعمل کانادایی و آمریکایی Epclusa را به عنوان توصیه خط اول برای همه ژنوتیپ های HCV  ذکر می کنند .

قابل توجه است که سوفوسبوویر از زمان عرضه به بازار در سال 2013 تحت نظارت شدید قرار گرفته است. با قیمت هر قرص 1000 دلاری، یک درمان 12 هفته ای می تواند بیش از 84000 دلار برای هر بیمار هزینه داشته باشد.

ساختار

سوفوسبوویر یک عامل ضد ویروسی با اثر مستقیم است که برای درمان عفونت های خاص ویروس هپاتیت C (HCV) در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی استفاده می شود.

سوفوسبوویر

وزن
میانگین: 529.458
تک ایزوتوپی: 529.162544687
فرمول شیمیایی
22 H 29 FN 3 O 9 P

فارماکولوژی

نشانه

Sofosbuvir در درمان ترکیبی با سایر داروهای ضد ویروسی برای درمان بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت C مزمن (HCV) با ژنوپیپ 1-6 HCV و برای درمان بیماران مبتلا به HCV و HIV استفاده می شود. بسته به سطح سیروز یا جبران خسارت، درمان ترکیبی می‌تواند شامل ریباویرین به تنهایی یا ریباویرین و پگ اینترفرون آلفا باشد.

هنگامی که در ترکیب با لدیپاسویر استفاده می شود ، سوفوسبوویر دارای نشانه های زیر است: درمان عفونت ژنوتیپ های 1، 4، 5، یا 6 بدون سیروز یا با سیروز جبران شده. در ترکیب با ریباویرین برای عفونت ژنوتیپ 1 با سیروز جبران نشده؛ یا در ترکیب با ریباویرین برای درمان عفونت ژنوتیپ 1 یا 4 که گیرندگان پیوند کبد بدون سیروز یا با سیروز جبران شده هستند.

هنگامی که با Velpatasvir به عنوان محصول ترکیبی Epclusa استفاده می شود، sofosbuvir برای درمان بیماران بالغ مبتلا به ویروس هپاتیت C مزمن (HCV) ژنوتیپ های 1، 2، 3، 4، 5، یا 6 بدون سیروز یا با سیروز جبران شده، نشان داده شده است. یا در ترکیب با ریباویرین اگر با سیروز جبران نشده همراه باشد.

فارماکودینامیک

سوفوسبوویر علیه HCV عمل می کند و به عنوان یک عامل ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAA) طبقه بندی می شود.

با دوز 3 برابر دوز توصیه شده، سوفوسبوویر QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

مکانیسم عمل

Sofosbuvir یک مهارکننده آنالوگ نوکلئوتیدی است که به طور خاص RNA پلیمراز وابسته به RNA HCV NS5B (پروتئین غیر ساختاری 5B) را مهار می کند. پس از متابولیسم داخل سلولی برای تشکیل تری فسفات آنالوگ یوریدین فعال دارویی (GS-461203)، سوفوسبوویر توسط پلیمراز NS5B در RNA HCV ترکیب می شود و به عنوان یک پایان دهنده زنجیره عمل می کند. به طور خاص، Sofosbuvir با اتصال به دو یون Mg2+ موجود در موتیف سایت فعال GDD پلیمراز HCV NS5B و جلوگیری از تکثیر بیشتر مواد ژنتیکی HCV  از تکثیر ویروسی HCV جلوگیری می کند.

هدف اقدامات ارگانیسم
آRNA پلیمراز وابسته به RNA
بازدارنده
ویروس هپاتیت C

جذب

هنگامی که به صورت خوراکی تجویز می شود، سوفوسبوویر در حدود 0.5 تا 2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی خود با حداکثر غلظت (Cmax) 567 نانوگرم در میلی لیتر می رسد.

حجم توزیع

حجم توزیع سوفوسبوویر هنوز مشخص نشده است.

اتصال به پروتئین

Sofosbuvir تقریباً 61-65٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود.

متابولیسم

مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که سوفوسبوویر یک بستر کارآمد برای کاتپسین A (Cat A) و کربوکسیل استراز 1 (CES1) است. سوفوسبوویر توسط CatA و CES1 جدا شد و مراحل فعال‌سازی بعدی شامل حذف اسید آمینه توسط پروتئین هیستیدین سه‌گانه نوکلئوتید متصل‌کننده پروتئین 1 (HINT1) و فسفوریلاسیون توسط یوریدین مونوفسفات-سیتیدین مونوفسفات (UMP-CMP) کیناز و نوکلئوزید دی نوکلئوزید (NDP-CMP) بود. داده‌های آزمایشگاهی نشان داد که Cat A ترجیحاً سوفوسبوویر (S-diastereomer) را هیدرولیز می‌کند در حالی که CES1 خاصیت انتخاب‌پذیری را نشان نمی‌دهد.

مسیر حذف

Sofosbuvir از سه راه دفع می شود: ادرار (80%)، مدفوع (14%) و تنفس (2.5%). با این حال، دفع از طریق کلیه ها راه اصلی است.

نیمه عمر

Sofosbuvir نیمه عمر نهایی 0.4 ساعت دارد .

ترخیص کالا از گمرک

پاکسازی سوفوسبوویر هنوز مشخص نشده است.

سمیت

Sofosbuvir، به عنوان یک عامل، دارای سمیت بسیار خفیفی است. شایع ترین عوارض جانبی سردرد و خستگی است. برچسب FDA در حال حاضر در مورد خطر برادی کاردی علامت دار هنگام استفاده از Epclusa همراه با آمیودارون هشدار می دهد.

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر
Hepcinat (Natco Pharma Ltd.) Hepcvir (Cipla Limited) Resof (Hetero Drugs Ltd) SoviHep (Zydus Cadila)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات مخلوط

شناسه های شیمیایی

UNII
WJ6CA3ZU8B
شماره CAS
1190307-88-0
کلید InChI
TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N
InChI
InChI=1S/C22H29FN3O9P/c1-13(2)33-19(29)14(3)25-36(31,35-15-8-6-5-7-9-15)32-12-16- 18(28)22(4,23)20(34-16)26-11-10-17(27)24-21(26)30/h5-11,13-14,16,18,20,28H, 12H2,1-4H3,(H,25,31)(H,24,27,30)/t14-,16+,18+,20+,22+,36-/m0/s1
نام IUPAC
پروپان-2-یل (2S)-2-{[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-دیوکسو-1,2,3,4-تتراهیدروپیریمیدین-1- یل)-4-فلوئورو-3-هیدروکسی-4-متیلوکسولان-2-یل]متوکسی}(فنوکسی)فسفوریل]آمینو}پروپانوات
لبخند می زند
CC(C)OC(=O)[C@H](C)N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(=O)NC2= O)[C@](C)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
logP 1.62 برچسب FDA
pKa 9.3 برچسب FDA

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.824 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 1.63 ALOGPS
logP 1.28 Chemaxon
logS -2.8 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 9.7 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) -3.9 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 6 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 3 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 152.73 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 11 Chemaxon
انکسار 121.59 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 49.89 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 3 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند آره Chemaxon
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

5 × 3 =