دارو های ضد ویروس

زیدوودین

  • ارسال توسط author-avatar
03 سپتامبر

زیدوودین یک دی اکسی نوکلئوزید است که در درمان عفونت HIV استفاده می شود.

نام های تجاری

Combivir، Retrovir، Trizivir

زمینه

یک ترکیب دی اکسی نوکلئوزیدی که در آن گروه 3′-هیدروکسی روی نصف قند با یک گروه آزیدو جایگزین شده است. این اصلاح از تشکیل پیوندهای فسفودی استری که برای تکمیل زنجیره های اسید نوکلئیک مورد نیاز است جلوگیری می کند. این ترکیب یک مهارکننده قوی تکثیر HIV است که به عنوان یک زنجیر پایان دهنده DNA ویروسی در طول رونویسی معکوس عمل می کند. عملکرد ایمونولوژیک را بهبود می بخشد، تا حدی اختلالات عصبی ناشی از HIV را معکوس می کند، و برخی دیگر از ناهنجاری های بالینی مرتبط با ایدز را بهبود می بخشد. اثر سمی اصلی آن سرکوب وابسته به دوز مغز استخوان است که منجر به کم خونی و لکوپنی می شود. [PubChem]

ساختار

زیدوودین یک دی اکسی نوکلئوزید است که در درمان عفونت HIV استفاده می شود.

زیدوودین

وزن
میانگین: 267.2413
تک ایزوتوپی: 267.096753929
فرمول شیمیایی
C 10 H 13 N 5 O 4

فارماکولوژی

نشانه
در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت های ایمونوویروس انسانی (HIV) استفاده می شود.

فارماکودینامیک

زیدوودین یک مهارکننده نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTI) با فعالیت علیه ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) است. زیدوودین به متابولیت های فعالی فسفریله می شود که برای الحاق به DNA ویروسی رقابت می کنند. آنها به طور رقابتی آنزیم ترانس کریپتاز معکوس HIV را مهار می کنند و به عنوان یک زنجیره پایان دهنده سنتز DNA عمل می کنند. فقدان یک گروه 3′-OH در آنالوگ نوکلئوزیدی گنجانیده شده از تشکیل پیوند فسفودی استر 5′ تا 3′ ضروری برای طویل شدن زنجیره DNA جلوگیری می کند و بنابراین، رشد DNA ویروسی خاتمه می یابد.

مکانیسم عمل

زیدوودین، آنالوگ ساختاری تیمیدین، پیش دارویی است که باید به متابولیت 5′-تری فسفات فعال آن، زیدوودین تری فسفات (ZDV-TP) فسفریله شود. این دارو فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 (RT) را از طریق خاتمه زنجیره DNA پس از ادغام آنالوگ نوکلئوتیدی مهار می کند. این ماده با سوبسترای طبیعی dGTP رقابت می کند و خود را در DNA ویروسی می گنجاند. همچنین یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمراز سلولی α و γ است.

هدف اقدامات ارگانیسم
آترانس کریپتاز معکوس/RNaseH
بازدارنده
 ویروس نقص ایمنی انسانی 1
Uترانس کریپتاز معکوس تلومراز
بازدارنده
 انسان

جذب

جذب سریع و تقریباً کامل از دستگاه گوارش به دنبال مصرف خوراکی؛ با این حال، به دلیل متابولیسم گذر اول، فراهمی زیستی سیستمیک کپسول و محلول زیدوودین تقریباً 65٪ است (محدوده 52 تا 75٪). فراهمی زیستی در نوزادان تا سن 14 روزگی تقریباً 89 درصد است و در نوزادان بالای 14 روز و کودکان 3 ماه تا 12 سال به ترتیب به 61 درصد و 65 درصد کاهش می یابد. مصرف همراه با یک وعده غذایی پرچرب ممکن است سرعت و میزان جذب را کاهش دهد.

حجم توزیع

حجم ظاهری توزیع، بیماران مبتلا به HIV، تزریق وریدی = 0.6 ± 1.6 L/kg

اتصال به پروتئین

30-38٪

متابولیسم

کبدی. متابولیزه شده توسط کونژوگاسیون گلوکورونید به متابولیت اصلی و غیرفعال، 3′-azido-3′-deoxy-5′- O-beta-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV). UGT2B7 ایزوفرم اولیه UGT است که مسئول گلوکورونیداسیون است. در مقایسه با زیدوودین، ناحیه GZDV زیر منحنی تقریباً 3 برابر بیشتر است. ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 مسئول کاهش بخش آزیدو برای تشکیل 3′-amino-3′- deoxythymidine (AMT) هستند.

مسیر حذف

مانند بیماران بالغ، راه اصلی دفع از طریق متابولیسم به GZDV بود. پس از تزریق داخل وریدی، حدود 29٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار و حدود 45٪ از دوز به صورت GZDV دفع می شود.

نیمه عمر

حذف، بیماران مبتلا به HIV، تزریق وریدی = 1.1 ساعت (محدوده 0.5 – 2.9 ساعت)

ترخیص کالا از گمرک

  • 0.65 +/- 0.29 L/hr/kg [عفونت به HIV، تولد تا 14 روزگی]
  • 1.14 +/- 0.24 L/hr/kg [مبتلا به HIV، 14 روز تا 3 ماهگی]
  • 1.85 +/- 0.47 L/hr/kg [مبتلا به HIV، 3 ماهگی تا 12 سالگی]. ناقلین ABCB1، ABCC4، ABCC5 و ABCG2 در پاکسازی زیدوودین نقش دارند.

سمیت

علائم مصرف بیش از حد شامل خستگی، سردرد، حالت تهوع و استفراغ است. LD 50 mg/kg 3084 است (به صورت خوراکی در موش).

مسیرها

مسیر دسته بندی
مسیر اقدام زیدوودین عمل دارویی

محصولات

نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط

شناسه های شیمیایی

UNII
4B9XT59T7S
شماره CAS
30516-87-1
کلید InChI
HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N
InChI
InChI=1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3، 6-8،16H،2،4H2،1H3،(H،12،17،18)/t6-،7+،8+/m0/s1
نام IUPAC
1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione
لبخند می زند
CC1=CN([C@H]2C[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O2)C(=O)NC1=O

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 113-115 درجه سانتیگراد PhysProp
حلالیت در آب 2.01E+004 mg/L (در دمای 25 درجه سانتیگراد) مرجع میز پزشکان (2003)
logP 0.05 HANSCH، C ET AL. (1995)
نفوذپذیری Caco2 -5.16 ADME Research، USCD

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 16.3 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -0.1 ALOGPS
logP -0.3 Chemaxon
logS -1.2 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 9.96 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) -3 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 6 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 2 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 108.3 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 3 Chemaxon
انکسار 61.7 m 3 ·mol -1 Chemaxon
قطبی پذیری 24.77 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 2 Chemaxon
فراهمی زیستی 1 Chemaxon
قانون پنج آره Chemaxon
فیلتر Ghose آره Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.9343
سد خونی مغزی + 0.6224
نفوذپذیر Caco-2 – 0.8728
سوبسترای P-گلیکوپروتئین غیر بستر 0.6959
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.9118
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.8981
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.8798
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.663
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.8987
بستر CYP450 3A4 لایه 0.5329
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.9355
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.9143
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.9315
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.9175
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.848
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.9585
تست ایمز AMES سمی 0.9107
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.7484
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر 0.5673
سمیت حاد موش 2.0464 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.7124
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.8821
منبع
جدیدتر داروهای ضد ویروس
بازگشت به لیست
قدیمی تر ساکویناویر

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *