دارو های ضد ویروس

ریتوناویر

ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV است که در ترکیب با سایر داروهای ضد ویروسی در درمان عفونت HIV استفاده می شود.

نام های تجاری

کالترا، نورویر، ویکیرا پاک

زمینه

ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV است که با چرخه تولید مثل HIV تداخل می کند. اگرچه در ابتدا به عنوان یک عامل ضد ویروسی مستقل ساخته شد، اما نشان داده شده است که دارای خواص مفید در رژیم های ترکیبی با دوز کم ریتوناویر و سایر مهارکننده های پروتئاز است. در حال حاضر بیشتر به عنوان تقویت کننده سایر مهار کننده های پروتئاز استفاده می شود و در فرمول های مایع و کپسول موجود است.

در حالی که ریتوناویر یک عامل ضد ویروسی فعال در برابر عفونت ویروس هپاتیت C (HCV) نیست، در درمان‌های ترکیبی که برای درمان عفونت‌های HCV نشان داده شده‌اند به عنوان تقویت‌کننده اضافه می‌شود. ریتوناویر یک مهارکننده قوی CYP3A است که اوج و پایین ترین غلظت دارو در پلاسمای سایر مهارکننده های پروتئاز مانند پاریتاپرویر و قرار گرفتن در معرض کلی دارو را افزایش می دهد. دستورالعمل های انجمن آمریکایی برای مطالعه بیماری های کبد (AASLD) و انجمن بیماری های عفونی آمریکا (IDSA) درمان های ترکیبی تقویت شده با ریتوناویر را به عنوان درمان خط اول برای HCV ژنوتیپ 1a/b و بیماران 4 که سابقه درمان ندارند، با یا بدون سیروز توصیه می کنند.

ریتوناویر در یک محصول ترکیبی با دوز ثابت با Ombitasvir ، Dasabuvir و Paritaprevir به عنوان محصول تایید شده توسط FDA Viekira Pak یافت می شود. Viekira Pak برای اولین بار در دسامبر 2014 تأیید شد، برای درمان ژنوتیپ HCV 1b بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده، و هنگامی که با ریباویرین برای درمان ژنوتیپ HCV 1a بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده ترکیب می‌شود.

ریتوناویر همچنین به عنوان یک محصول ترکیبی با دوز ثابت با Ombitasvir و Paritaprevir به عنوان محصول تایید شده توسط FDA و Health Canada Technivie موجود است. اولین بار در جولای 2015 تأیید شد، Technivie در ترکیب با ریباویرین برای درمان بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 4 مزمن ویروس هپاتیت C (HCV) بدون سیروز یا با سیروز جبرانی نشان داده شده است.

در کانادا، ریتوناویر همچنین به عنوان یک محصول ترکیبی با دوز ثابت با Ombitasvir ، Dasabuvir و Paritaprevir به عنوان محصول تجاری و تجاری Holkira Pak مورد تایید بهداشت کانادا در دسترس است. هولکیرا پاک برای اولین بار در ژانویه 2015 تأیید شد، برای درمان ژنوتیپ HCV 1b با یا بدون سیروز، و هنگامی که با ریباویرین برای درمان ژنوتیپ HCV 1a با یا بدون سیروز ترکیب شود، نشان داده شده است. گنجاندن ریتوناویر می‌تواند جایگزین‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده پروتئاز HIV-1 را انتخاب کند. هر بیمار مبتلا به HCV/HIV-1 که با درمان‌های ترکیبی حاوی ریتوناویر درمان می‌شوند نیز باید از یک رژیم دارویی ضدرتروویروسی سرکوب‌کننده استفاده کنند تا خطر مقاومت دارویی مهارکننده پروتئاز HIV-1 کاهش یابد.

ریتوناویر با داروهای دیگر برای درمان بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) در بیمارانی که در معرض خطر پیشرفت به شکل شدید بیماری هستند، مانند nirmatrelvir ترکیب می‌شود .

ساختار

ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز HIV است که در ترکیب با سایر داروهای ضد ویروسی در درمان عفونت HIV استفاده می شود.

ریتوناویر

وزن
میانگین: 720.944
تک ایزوتوپی: 720.312760056
فرمول شیمیایی
37 H 48 N 6 O 5 S 2

فارماکولوژی

نشانه
ریتوناویر در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 اندیکاسیون دارد.

در ایالات متحده، اروپا و کانادا، ریتوناویر، همراه با nirmatrelvir ، برای درمان بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ خفیف تا متوسط ​​(COVID-19) در بزرگسالانی که در معرض خطر بالای پیشرفت به COVID-19 شدید هستند، نشان داده شده است. از جمله بستری شدن در بیمارستان یا مرگ. در اروپا، این اندیکاسیون درمانی تحت مجوز بازاریابی مشروط تایید شده است.

فارماکودینامیک

ریتوناویر یک مهارکننده پروتئاز با فعالیت در برابر ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) است. مهارکننده های پروتئاز بخشی از HIV به نام پروتئاز را مسدود می کنند. پروتئاز HIV-1 آنزیمی است که برای برش پروتئولیتیک پیش سازهای پلی پروتئین ویروسی به پروتئین های عملکردی فردی موجود در HIV-1 عفونی مورد نیاز است. ریتوناویر به محل فعال پروتئاز متصل شده و فعالیت آنزیم را مهار می کند. این مهار از جدا شدن پلی پروتئین های ویروسی و در نتیجه تشکیل ذرات نابالغ ویروسی غیرعفونی جلوگیری می کند. مهارکننده های پروتئاز تقریباً همیشه در ترکیب با حداقل دو داروی دیگر ضد HIV استفاده می شوند. مهارکننده‌های پروتئاز مدرن نیاز به استفاده از ریتوناویر با دوز پایین برای افزایش مواجهه فارماکوکینتیک از طریق مهار متابولیسم از طریق مسیر آنزیمی سیتوکروم P450 3A4 دارند.

مکانیسم عمل

ریتوناویک آنزیم پروتئیناز ویروسی HIV را مهار می کند که به طور معمول پروتئین های ساختاری و تکثیر شونده را که از ژن های اصلی HIV مانند gag و pol ایجاد می شوند، می شکند . Gag پروتئین های دخیل در هسته و نوکلئوکپسید را کد می کند، در حالی که pol ترانس کریپتاز معکوس HIV، ریبونوکلئاز H، اینتگراز و پروتئاز  را کد می کند . پروتئین‌های کدگذاری‌شده pol در ابتدا به شکل یک پلی پپتید پیش‌ساز بزرگ‌تر به نام gag-pol ترجمه می‌شوند و باید توسط پروتئاز HIV برای تشکیل سایر پروتئین‌های مکمل شکسته شوند . ریتوناویر از برش گگ پل جلوگیری می کندپلی پروتئین، که منجر به ایجاد ذرات غیرعفونی و نابالغ ویروسی می شود. ریتوناویر یک مهارکننده قوی ایزوآنزیم سیتوکروم P450 CYP3A4 است که هم در مجرای روده و هم در کبد وجود دارد . این یک لیگاند نوع II است که کاملاً در حفره محل فعال CYP3A4 قرار می گیرد و به طور غیرقابل برگشتی از طریق نیتروژن تیازول به آهن هم متصل می شود که پتانسیل اکسیداسیون و کاهش پروتئین را کاهش می دهد و از کاهش آن با شریک ردوکس یعنی سیتوکروم P450 ردوکتاز 3 جلوگیری می می کند. ریتوناویر همچنین ممکن است در محدود کردن انتقال سلولی و خروج سایر مهارکننده‌های پروتئاز از طریق کانال‌های خروجی P-گلیکوپروتئین و MRP نقش داشته باشد .

هدف اقدامات ارگانیسم
آپروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1
بازدارنده
ویروس نقص ایمنی انسانی 1
Uزیرخانواده گیرنده های هسته ای 1 گروه I عضو 2
فعال کننده
انسان

جذب

فراهمی زیستی مطلق ریتوناویر مشخص نشده است. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پس از تقریباً 2 ساعت و 4 ساعت (T max ) پس از دوز در شرایط ناشتا و غیر ناشتا به دست می‌آید.  لازم به ذکر است که کپسول ها و قرص های ریتوناویر معادل زیستی محسوب نمی شوند.

حجم توزیع

حجم تخمینی توزیع ریتوناویر 0.25 ± 0.41 L/kg است.

اتصال به پروتئین

ریتوناویر در پلاسما بسیار به پروتئین (99-98 درصد)، عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 در محدوده غلظت استاندارد متصل می شود.

متابولیسم

ریتوناویر عمدتاً به صورت داروی بدون تغییر در پلاسما گردش می کند. پنج متابولیت شناسایی شده است.  متابولیت اکسیداسیون ایزوپروپیل تیازول (M-2) متابولیت اصلی در غلظت های پایین پلاسما است و فعالیت ضد ویروسی مشابه ریتوناویر بدون تغییر را حفظ می کند. آنزیم های سیتوکروم P450 CYP3A و CYP2D6 آنزیم هایی هستند که عمدتاً در متابولیسم ریتوناویر نقش دارند.

مسیر حذف

ریتوناویر عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی ریتوناویر نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 8/2 ± 3/11 درصد از دوز از طریق ادرار دفع شد که 8/1 ± 5/3 درصد آن داروی اصلی بدون تغییر بود.  همان مطالعه نشان داد که 9/2 ± 4/86 درصد از دوز از طریق مدفوع دفع می شود که 8/10 ± 8/33 درصد آن داروی اصلی بدون تغییر بود.

نیمه عمر

نیمه عمر تقریبی ریتوناویر 3-5 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرک

کلیرانس ظاهری خوراکی در حالت پایدار 8.8 ± 3.2 L/h است.  کلیرانس کلیوی حداقل است و کمتر از 0.1 لیتر در ساعت تخمین زده می شود.

سمیت

تجربه انسانی در مورد مصرف بیش از حد حاد ریتوناویر محدود است. یک بیمار در آزمایشات بالینی ریتوناویر 1500 میلی گرم در روز را به مدت دو روز مصرف کرد. بیمار پارستزی را گزارش کرد که پس از کاهش دوز برطرف شد. یک مورد نارسایی کلیوی همراه با ائوزینوفیلی پس از فروش با مصرف بیش از حد ریتوناویر گزارش شده است. دوز تقریبی کشنده بیش از 20 برابر دوز مربوط به انسان در موش و 10 برابر دوز مربوط به انسان در موش بود. مقدار LD خوراکی در موش بیش از 2500 میلی گرم بر کیلوگرم است. عوارض جانبی ریتوناویر ممکن است از تداخلات دارویی و دارویی ایجاد شود. اثرات دیگر عبارتند از سمیت کبدی، پانکراتیت، و واکنش های آلرژیک/حساسیت.

محصولات

بین المللی / مارک های دیگر
Busvir (Conifarma) Empetus (Emcure) Normune (Grey Inversiones)
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
O3J8G9O825
شماره CAS
155213-67-5
کلید InChI
NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N
InChI
InChI=1S/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39- 28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48- 21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45 )(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1
نام IUPAC
(1،3-تیازول-5-ایل) متیل N-[(2S,3S,5S)-3-هیدروکسی-5-[(2S)-3-متیل-2-{[متیل({[2-(پروپان -2-یل)-1،3-تیازول-4-یل]متیل})کاربامویل]آمینو}بوتانامیدو]-1،6-دی فنیل هگزان-2-ایل]کاربامات
لبخند می زند
CC(C)[C@H](NC(=O)N(C)CC1=CSC(=N1)C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H] (O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)OCC1=CN=CS1)CC1=CC=CC=C1

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب عملا نامحلول برچسب FDA
logP 3.9 در دسترس نیست

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.00126 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 4.24 ALOGPS
logP 5.22 Chemaxon
logS -5.8 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 13.68 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 2.84 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 6 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 4 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 145.78 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 18 Chemaxon
انکسار 194.59 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 76.23 Å ​​3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 4 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند آره Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان 0.7195
سد خونی مغزی 0.9717
نفوذپذیر Caco-2 0.8957
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.8307
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I بازدارنده 0.8317
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.8753
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.9009
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.694
بستر CYP450 2D6 لایه 0.8918
بستر CYP450 3A4 لایه 0.5973
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.67
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.6229
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.8424
مهارکننده CYP450 2C19 بازدارنده 0.5399
مهارکننده CYP450 3A4 بازدارنده 0.5843
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری بازدارنده CYP بالا 0.5946
تست ایمز غیر سمی AMES 0.7378
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.8664
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.9633
سمیت حاد موش 2.6154 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9774
مهار hERG (پیش بینی کننده II) بازدارنده 0.8457
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

شانزده − 9 =