داروهای ضد عفونت

دلامانید

دیلامانید یک آنتی بیوتیک است که برای درمان سل مقاوم به چند دارو استفاده می شود.

زمینه

دیلامانید یک عامل ضد سل است که از کلاس ترکیبات نیترو دی هیدرو- ایمیدازوکسازول مشتق شده است که سنتز مایکولیک اسید دیواره سلولی باکتری را مهار می کند. در درمان سل مقاوم به چند دارو و به طور گسترده مقاوم به دارو (TB) در یک رژیم ترکیبی استفاده می شود. ظهور سل مقاوم به چند دارو و به طور گسترده مقاوم به دارو، چالش های بالینی را برای بیماران ایجاد می کند، زیرا این بیماری با نرخ مرگ و میر بالاتر و پاسخ درمانی ناکافی به درمان های استاندارد ضد سل مانند ایزونیازید و ریفامپیسین همراه است . سل مقاوم به چند دارو ممکن است به بیش از 2 سال شیمی درمانی و درمان های خط دوم با شاخص درمانی محدودنیز نیاز داشته باشد. در یک مطالعه بالینی شامل بیماران مبتلا به سل مقاوم به چند داروی ریوی یا سل شدیداً مقاوم به دارو، درمان دیلامانید در ترکیب با رژیم درمانی پس‌زمینه بهینه توصیه شده توسط WHO با بهبود نتایج درمان و کاهش میزان مرگ و میر همراه بود . مقاومت خود به خود به دیلامانید در طول درمان مشاهده شد، که در آن جهش در یکی از 5 کوآنزیم F420 مسئول فعال‌سازی زیستی دیلامانید به این اثر کمک می‌کند دیلامانید مورد تایید EMA است و با نام تجاری دلتیبا به عنوان قرص خوراکی به بازار عرضه می شود. این توسط شرکت دارویی Otsuka، با مسئولیت محدود (توکیو، ژاپن) به بازار عرضه می شود.

ساختار

دیلامانید یک آنتی بیوتیک است که برای درمان سل مقاوم به چند دارو استفاده می شود.

دلامانید

وزن
میانگین: 534.492
تک ایزوتوپی: 534.17261903
فرمول شیمیایی
25 H 25 F 3 N 4 O 6

فارماکولوژی

نشانه

برای استفاده به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی مناسب برای سل مقاوم به چند داروی ریوی (MDR-TB) در بیماران بزرگسال، زمانی که به دلایل مقاومت یا تحمل نمی‌توان یک رژیم درمانی مؤثر را ایجاد کرد.

فارماکودینامیک

حداقل غلظت مهاری (MIC) دلامانید در برابر جدایه های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از 006/0 تا 024/0 گرم بر میلی لیتر مربع می باشد. در بین مایکوباکتریوم های غیر سل، دیلامانید دارای فعالیت آزمایشگاهی بر علیه M. kansasii و M. bovis است. دیلامانید هیچ فعالیت آزمایشگاهی در برابر گونه های باکتریایی گرم منفی یا مثبت ندارد و مقاومت متقاطع به سایر داروهای ضد سل نشان نمی دهد. در مدل‌های موش سل مزمن، کاهش تعداد کلنی M. tuberculosis توسط دیلامانید به صورت وابسته به دوز نشان داده شد. دوز مکرر دلامانید ممکن است از طریق مهار کانال پتاسیم قلبی (کانال hERG) باعث طولانی شدن QTc شود و این اثر بیشتر توسط متابولیت اصلی دیلامانید، DM-6705 6، ایجاد می شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که دلامانید ممکن است لخته شدن خون وابسته به ویتامین K را کاهش دهد، زمان پروترومبین (PT) و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (APTT) را افزایش دهد .

مکانیسم عمل

دیلامانید یک پیش دارویی است که نیاز به تبدیل زیستی از طریق سیستم کوآنزیم F420 مایکوباکتریایی، از جمله نیترودکتاز وابسته به دازافلاوین (Rv3547) دارد تا فعالیت ضد مایکوباکتری خود را علیه مایکوباکتری های در حال رشد و غیر رشدی  انجام دهد. جهش در یکی از پنج ژن کوآنزیم F420، fgd، Rv3547، fbiA، fbiB و fbiC به عنوان مکانیسم مقاومت به دیلامانید  پیشنهاد شده است . پس از فعال شدن، رادیکال واسطه بین دلامانید و مشتق دسنیترو ایمیدازوکسازول  تشکیل شد.تصور می شود که از طریق مهار سنتز متوکسی مایکولیک و کتو مایکولیک اسید، واسطه اعمال ضد مایکوباکتری است که منجر به تخلیه اجزای دیواره سلولی مایکوباکتری و تخریب مایکوباکتری ها می شود. تصور می‌شود که مشتق نیترویمیدازوکسازول گونه‌های نیتروژن فعال، از جمله اکسید نیتروژن (NO) را تولید می‌کند. با این حال، برخلاف ایزونیازید، دیلامانید آلفا مایکولیک اسید 2 ندارد.

جذب

پس از تجویز خوراکی 100 میلی گرم دلامانید، حداکثر غلظت پلاسما 135 نانوگرم در میلی لیتر  بود . غلظت حالت پایدار پس از 10-14 روز حاصل می شود. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی دلامانید با افزایش دوز کمتر از مقدار آن افزایش می یابد. در مدل های حیوانی (سگ، موش صحرایی ، موش)، فراهمی زیستی خوراکی دلامانید 35 تا 60 درصد گزارش شده است فراهمی زیستی مطلق خوراکی در انسان بین 25 تا 47 درصد تخمین زده می شود. فراهمی زیستی خوراکی در انسان زمانی که همراه با یک وعده غذایی استاندارد تجویز می‌شود، در مقایسه با شرایط ناشتا 7/2 برابر افزایش می‌یابد، زیرا دیلامانید حلالیت کمی در آب نشان می دهد.

حجم توزیع

حجم ظاهری توزیع (Vz/F) 2100 لیتر است. داده های فارماکوکینتیک در حیوانات نشان دهنده دفع دلامانید و/یا متابولیت های آن در شیر مادر است. در موش‌های شیرده، Cmax برای دیلامانید در شیر مادر 4 برابر بیشتر از خون بود.

اتصال به پروتئین

دیلامانید با اتصال بیش از 99.5% به پروتئین های پلاسما به شدت به تمام پروتئین های پلاسما متصل می شود.

متابولیسم

دیلامانید عمدتاً تحت متابولیسم آلبومین و به میزان کمتری CYP3A4 قرار می گیرد. متابولیسم دیلامانید همچنین ممکن است توسط CYP1A1، CYP2D6 و CYP2E1 کبدی به میزان کمتری واسطه شود [31966]. چهار متابولیت اصلی (M1-M4) در پلاسما در بیماران دریافت‌کننده دلامانید شناسایی شده است که M1 و M3 13 تا 18 درصد از کل مواجهه با پلاسما در انسان را تشکیل می دهند. در حالی که آنها فعالیت دارویی قابل توجهی را حفظ نمی کنند، ممکن است همچنان در طولانی شدن QT نقش داشته باشند. این امر به ویژه برای متابولیت اصلی دیلامانید، M1 (DM-6705)  صادق است.

دیلامانید عمدتاً توسط آلبومین سرم متابولیزه می شود و M1 (DM-6705) را از طریق برش هیدرولیتیک قسمت 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] oxazole تشکیل می دهد. پیشنهاد می شود که تشکیل این متابولیت اصلی یک نقطه شروع مهم در مسیر متابولیک دیلامانید باشد. M1 (DM-6705) می تواند توسط سه مسیر بیشتر کاتالیز شود. در اولین مسیر متابولیک، DM-6705 تحت هیدروکسیلاسیون قسمت اگزازول قرار می گیرد تا M2 (((4RS,5S)-DM-6720) را تشکیل دهد، به دنبال آن اکسیداسیون با واسطه CYP3A4 گروه هیدروکسیل و توتومریزاسیون اگزازول به یک متابولیت ایمینو کتون انجام می شود. M3 ((S)-DM-6718). دومین مسیر متابولیک شامل هیدرولیز و دآمیناسیون آمین اگزازول برای تشکیل M4 (DM-6704) و سپس هیدروکسیل شدن به M6 ((4R,5S)-DM-6721) و M7 ((4S,5S)-DM-6722) است. و اکسیداسیون اگزازول به متابولیت کتون دیگری، M8 ((S)-DM-6717) . مسیر سوم شامل برش هیدرولیتیک حلقه اگزازول برای تشکیل M5 (DM-6706)  است.

مسیر حذف

دیلامانید عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود و کمتر از 5 درصد از طریق ادرار دفع می شود.

نیمه عمر

نیمه عمر بین 30 تا 38 ساعت است  .

سمیت

در حالی که هیچ موردی از مصرف بیش از حد دلامانید وجود نداشته است، برخی از عوارض جانبی در فرکانس بالاتر مشاهده شد و میزان طولانی شدن QT به روشی وابسته به دوز افزایش یافت. درمان مصرف بیش از حد باید شامل اقدامات فوری برای حذف دیلامانید از دستگاه گوارش و مراقبت های حمایتی در صورت لزوم باشد. مانیتورینگ ECG مکرر باید انجام شود .

مطالعات سمیت ژنی و پتانسیل سرطان زایی هیچ اثر قابل توجهی بر روی انسان نشان نمی دهد. دیلامانید و/یا متابولیت های آن از طریق مسدود کردن کانال های پتاسیم hERG بر پلاریزه شدن مجدد قلب تأثیر می گذارند. در طول مطالعات با دوز مکرر در سگ‌ها، ماکروفاژهای کف‌آلود در بافت لنفوئیدی اندام‌های مختلف با درمان دیلامانید مشاهده شد، اگرچه ارتباط بالینی این یافته ثابت نشد. مطالعات مسمومیت با دوز مکرر در خرگوش ، اثر مهاری دلامانید و/یا متابولیت‌های آن را بر روی فاکتورهای انعقادی II، VII، IX و X از طریق مهار تولید ویتامین K نشان داد. سمیت جنینی- جنینی در دوزهای سمی مادر در مطالعات تولید مثلی خرگوش مشاهده شد.

محصولات

نام تجاری محصولات نسخه ای

شناسه های شیمیایی

UNII
8OOT6M1PC7
شماره CAS
681492-22-8
کلید InChI
XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N
InChI
InChI=1S/C25H25F3N4O6/c1-24(15-31-14-22(32(33)34)29-23(31)38-24)16-35-18-4-2-17(3-5- 18)30-12-10-20(11-13-30)36-19-6-8-21(9-7-19)37-25(26,27)28/h2-9,14,20H, 10-13،15-16H2،1H3/t24-/m1/s1
نام IUPAC
1-(4-{[(2R)-2-متیل-6-نیترو-2H،3H-ایمیدازو[2،1-b][1،3]oxazol-2-yl]متوکسی}فنیل)-4-[ 4-(تری فلورومتوکسی)فنوکسی]پیپریدین
لبخند می زند
C[C@]1(COC2=CC=C(C=C2)N2CCC(CC2)OC2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2)CN2C=C(N=C2O1)[N+ ]([O-])=O

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.00222 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP 5.71 ALOGPS
logP 6.14 Chemaxon
logS -5.4 ALOGPS
pKa (قوی ترین پایه) 5.51 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 8 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 0 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 101.12 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 9 Chemaxon
انکسار 124.85 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 51.59 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 5 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند آره Chemaxon
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

هفت + 17 =