داروهای ضد هپاتیت

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات

تنوفوویر دیزوپروکسیل یک مهارکننده آنالوگ نوکلئوتیدی است که در درمان عفونت هپاتیت B و در مدیریت عفونت HIV-1 استفاده می شود.

نام های تجاری

Atripla، Cimduo، Complera، Delstrigo، Stribild، Symfi، Truvada ، Viread

زمینه

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (یک پیش داروی تنوفوویر)، که توسط Gilead Sciences با نام تجاری Viread به بازار عرضه می شود ، متعلق به دسته ای از داروهای ضد رتروویروسی است که به عنوان مهارکننده های آنالوگ نوکلئوتیدی رونوشت معکوس (nRTIs) شناخته می شوند. این دارو همراه با سایر داروها برای مدیریت عفونت HIV و همچنین برای درمان هپاتیت B تجویز می شود. تنوفوویر دیزوپروکسیل در ابتدا در سال 2001 تایید شد .

ساختار

تنوفوویر دیزوپروکسیل یک مهارکننده آنالوگ نوکلئوتیدی است که در درمان عفونت هپاتیت B و در مدیریت عفونت HIV-1 استفاده می شود.

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات

وزن
میانگین: 519.448
تک ایزوتوپی: 519.173029184
فرمول شیمیایی
19 H 30 N 5 O 10 P

نشانه

تنوفوویر دیزوپروکسیل در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران بالای 2 سال و وزن ≥10 کیلوگرم اندیکاسیون دارد. همچنین برای درمان هپاتیت B مزمن در بیماران ≥2 سال و وزن ≥10 کیلوگرم نشان داده شده است.

تنوفوویر دیزوپروکسیل همچنین یک ماده تشکیل دهنده در چندین محصول ترکیبی است که همه آنها به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 اندیکاسیون دارند.

علاوه بر این، تنوفوویر دیزوپروکسیل در ترکیب با امتریسیتابین (با نام تجاری Truvada) برای استفاده به عنوان پیشگیری قبل از مواجهه (PrEP) در بزرگسالان و نوجوانان در معرض خطر با وزن بیشتر از 35 کیلوگرم برای کاهش خطر ابتلا به عفونت HIV-1 اکتسابی جنسی در دسترس است.

فارماکودینامیکاین دارو از طویل شدن زنجیره DNA ویروسی از طریق مهار آنزیم های لازم برای تکثیر ویروسی عفونت سلول میزبان در عفونت های HIV-1 و هپاتیت B جلوگیری می کند .

اثرات در شرایط آزمایشگاهی

فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه جدایه‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه، علاوه بر لنفوسیت‌های خون محیطی مورد مطالعه قرار گرفت. مقادیر EC50 (50٪ غلظت موثر) تنوفوویر در برابر ویروس HIV-1 بین 0.04 میکرومولار تا 8.5 میکرومولار بود.

ترکیب تنوفوویر دیزوپروکسیل با سایر داروها

در مطالعات ترکیب دارویی تنوفوویر با مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (آباکاویر، دیدانوزین، لامیوودین، استاوودین، زالسیتابین، زیدوودین)، مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (دلاویردین، افاویرنز، نویراپین، نویراپین، اینویراپین، پروتئاز، نویراپین، اینویراپین، پروتئاز، اینویراپین، اینویراپین و پروتئاز ساکویناویر)، اثرات افزایشی و هم افزایی مشاهده شد. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت های سلولی در برابر HIV-1 نشان داد .

مکانیسم عملتنوفوویر متعلق به دسته ای از داروهای ضد رتروویروسی است که به عنوان مهارکننده های آنالوگ نوکلئوتیدی ترانس کریپتاز معکوس (NtRTIs) شناخته می شوند، که ترانس کریپتاز معکوس را مسدود می کند، آنزیمی که برای تولید ویروس در افراد آلوده به HIV ضروری است. این امر مدیریت بار ویروسی HIV را از طریق کاهش تکرار ویروسی امکان پذیر می کند.

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات نمک فومارات پیش داروی تنوفوویر دیزوپروکسیل است . تنوفوویر دیزوپروکسیل جذب شده و به شکل فعال خود، تنوفوویر ، یک آنالوگ نوکلئوزید مونوفسفات (نوکلئوتید) تبدیل می شود. تنوفوویر سپس به متابولیت فعال، تنوفوویر دی فسفات ، یک پایان‌دهنده زنجیره، توسط آنزیم‌های بیان شده در سلول تبدیل می‌شود. تنوفوویر دی فسفات با رقابت مستقیم اتصال مستقیم با سوبسترای دئوکسی ریبونوکلئوتید طبیعی (دئوکسی آدنوزین 5′-تری فسفات) رونوشت معکوس HIV-1 و پلیمراز هپاتیت B را مهار می کند و پس از ادغام با DNA، باعث خاتمه زنجیره DNA ویروس می شود.

نکته ای در مورد مقاومت

ایزوله های HIV-1 با کاهش حساسیت به تنوفوویر در مطالعات کشت سلولی شناسایی شده اند. این ویروس ها جایگزینی K65R را در ترانس کریپتاز معکوس بیان کردند و حساسیت به درمان با تنوفوویر را 2 تا 4 برابر کاهش دادند .

هدف اقدامات ارگانیسم
آترانس کریپتاز معکوس/RNaseH
بازدارنده
ویروس نقص ایمنی انسانی 1
UDNA پلیمراز / ترانس کریپتاز معکوس
بازدارنده
HBV-D

جذب

پس از تجویز خوراکی تنوفوویر دیزوپروکسیل به بیماران مبتلا به عفونت HIV، تنوفوویر دیزوپروکسیل به سرعت جذب شده و به تنوفوویر متابولیزه می شود.

تجویز قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل 300 میلی گرمی بعد از یک وعده غذایی پرچرب، فراهمی زیستی خوراکی این دارو را افزایش می دهد، همانطور که با افزایش AUC0-∞ تنوفوویر حدود 40٪ و همچنین افزایش Cmax حدود 14٪ نشان می دهد. در مقابل، تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل همراه با یک وعده غذایی سبک در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، تأثیر مرتبطی بر فارماکوکینتیک تنوفوویر نداشت. وجود غذای مصرف شده زمان رسیدن به Cmax تنوفوویر را تقریباً 1 ساعت کاهش می دهد. Cmax و AUC تنوفوویر 0.33 ± 0.12 میکروگرم بر میلی لیتر و 3.32 ± 1.37 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر پس از چندین دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل 300 میلی گرم یک بار در روز در حالت تغذیه زمانی است که محتوای وعده غذایی کنترل نشده باشد.

توزیع حجم

توزیع در حالت پایدار 0.6 ± 1.3 L / kg و 1.2 ± 0.4 L / kg است، پس از تجویز داخل وریدی تنوفوویر mg/kg 1.0 و mg/kg 3.0 .

پس از تجویز خوراکی تنوفوویر دیزوپروکسیل، تنوفوویر با بیشترین غلظت اندازه گیری شده در کلیه، کبد و محتویات روده (بر اساس داده های مطالعات پیش بالینی) در اکثر بافت ها توزیع می شود .

اتصال به پروتئیناتصال in vitro تنوفوویر به پلاسما یا پروتئین های سرم انسان به ترتیب کمتر از 0.7 و <7.2٪ است، در محدوده غلظت تنوفوویر 0.01 تا 25 میکروگرم بر میلی لیتر .

متابولیسم

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات نمک فومارات پیش داروی تنوفوویر دیزوپروکسیل است . تنوفوویر دیزوپروکسیل جذب شده و به شکل فعال خود، تنوفوویر ، یک آنالوگ نوکلئوزید مونوفسفات (نوکلئوتید) تبدیل می شود. تنوفوویر سپس به متابولیت فعال تنوفوویر دی فسفات ، یک پایان‌دهنده زنجیره، توسط آنزیم‌های بیان شده در سلول تبدیل می‌شود. دو مرحله فسفوریلاسیون برای تبدیل تنوفوویر دیزوپروکسیل به فرم دارویی فعال مورد نیاز است .

مسیر

حذفپس از تجویز وریدی تنوفوویر، تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز به صورت تنوفوویر بدون تغییر در طی 72 ساعت پس از دوز در ادرار بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال حذف می شود. ممکن است برای حذف با سایر ترکیباتی که توسط کلیه ها نیز حذف می شوند رقابت وجود داشته باشد.

نیمه عمر

هنگامی که یک دوز خوراکی تجویز می شود، نیمه عمر نهایی حذف تقریباً 17 ساعت است.

ترخیص کالا از گمرکترخیص کالا از گمرک تنوفوویر به شدت به عملکرد کلیه بستگی دارد و ممکن است بسیار متفاوت باشد. کلیرانس کلی تقریباً 230 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم (تقریباً 300 میلی لیتر در دقیقه) تخمین زده شده است .

به طور متوسط، کلیرانس کلیوی تقریباً 160 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم (تقریباً 210 میلی لیتر در دقیقه) تخمین زده شده است که بیش از میزان فیلتراسیون گلومرولی است. این نشان می‌دهد که ترشح لوله‌ای فعال بخش مهمی از حذف تنوفوویر است .

برچسب FDA دستورالعمل های خاصی را برای دوز بر اساس عملکرد کلیه ارائه می دهد. مهم است که قبل از تجویز تنوفوویر به افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی با برچسب محصول مشورت کنید، زیرا ممکن است ترخیص کالا از گمرک این دارو در بین این بیماران بسیار متفاوت باشد .

سمیتنکته ای در مورد شیردهی

مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران مبتلا به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری شود. به مادران توصیه شود در صورت دریافت تنوفوویر دیزوپروکسیل، از شیردهی خودداری کنند.

سرطان زایی

مطالعات سرطان‌زایی دهانی طولانی‌مدت تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در موش‌ها و موش‌ها با قرار گرفتن در معرض تقریباً 16 برابر (موش) و 5 برابر (موش‌های صحرایی) در معرض دوز درمانی برای عفونت HIV-1 در انسان انجام شد. در دوزهای بالاتر در موش‌های ماده، آدنوم‌های کبد در مواجهه 16 برابر انسان‌ها افزایش یافت. در موش‌ها، این مطالعه برای یافته‌های سرطان‌زا در مواجهه‌ها تا 5 برابر نسبت به انسان در برچسب دوز درمانی منفی بود.

بارداری

این دارو جزو داروهای دسته B بارداری محسوب می شود. مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای 14 و 19 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل تنوفوویر نشان نداده است. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد.

از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی به طور مداوم اثرات انسانی را منعکس نمی کند، تنوفوویر دیزوپروکسیل تنها در صورت لزوم باید در دوران بارداری استفاده شود. برای نظارت بر پیامدهای جنینی زنان باردار که تنوفوویر دیزوپروکسیل مصرف می کنند، یک ثبت بارداری ضد رتروویروسی تشکیل شده است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند و توصیه می شود بیماران را با تماس با شماره مندرج در برچسب FDA برای تنوفوویر دیزوپروکسیل ثبت نام کنند.

جهش زایی

تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی جهش زا و برای جهش زایی در آزمایش جهش زایی باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی منفی بود (تست ایمز). در یک سنجش میکرونوکلئوس موش in vivo، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات هنگام تجویز به موش‌های نر منفی بود.

اختلال در باروری

هنگامی که تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با دوز 10 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن به مدت 28 روز قبل از جفت گیری و به موش های ماده به مدت 15 تجویز شد، هیچ اثر مشاهده ای بر باروری، عملکرد جفت گیری یا رشد اولیه جنینی مشاهده نشد. روز قبل از جفت گیری تا روز هفتم بارداری با این حال، تغییراتی در چرخه فحلی در موش های ماده وجود داشت.

مسیرها

مسیر دسته بندی
مسیر متابولیسم تنوفوویر متابولیسم دارو

 

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات OTT9J7900I 202138-50-9 VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N
تنوفوویر دیزوپروکسیل مالئات 7BI6HE4F8S 1276030-80-8 VCMJCVGFSROFHV-VIEYUMQNSA-N
تنوفوویر دیزوپروکسیل فسفات 05F4G8DO5I 1453166-76-1 DJCLNKKHALBVLK-PFEQFJNWSA-N
تنوفوویر دیزوپروکسیل سوکسینات 94882WB39E 1637632-97-3 CCGIINMVANPRGB-PFEQFJNWSA-N

 

بخش های فعال 

نام نوع UNII CAS کلید INCHI
تنوفوویر پیش دارو W4HFE001U5 147127-20-6 SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
محصولات مخلوط
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
F4YU4LON7I
شماره CAS
201341-05-1
کلید InChI
JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N
InChI
InChI=1S/C19H30N5O10P/c1-12(2)33-18(25)28-9-31-35(27,32-10-29-19(26)34-13(3)4)11-30- 14(5)6-24-8-23-15-16(20)21-7-22-17(15)24/h7-8,12-14H,6,9-11H2,1-5H3,(H2 ,20,21,22)/t14-/m1/s1
نام IUPAC
بیس({[(پروپان-2-ایلوکسی) کربونیل] اکسی} متیل) {[(2R)-1-(6-آمینو-9H-پورین-9-ایل) پروپان-2-ایل]اکسی}متانفسفونات
لبخند می زند
[H][C@](C)(CN1C=NC2=C(N)N=CN=C12)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC( ج) ج

فرمهای مقدار مصرف

خواص

حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 113-115 https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_US_CB7946998.aspx
نقطه جوش (درجه سانتیگراد) 642.7 https://www.lookchem.com/Tenofovir-disoproxil-fumarate/
حلالیت در آب 13.4 میلی گرم در میلی لیتر در آب مقطر در دمای 25 درجه سانتی گراد (نمک دیزوپروکسیل فومارات) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021752s005lbl.pdf
logP 1.25 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021752s005lbl.pdf
pKa 3.75 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021752s005lbl.pdf

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 0.712 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -0.02 ALOGPS
logP 2.65 Chemaxon
logS -2.9 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 18.59 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 4.13 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 0 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 10 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 1 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 185.44 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 17 Chemaxon
انکسار 118.59 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 49.18 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 2 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند خیر Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان + 0.5998
سد خونی مغزی + 0.9194
Caco-2 نفوذپذیر 0.617
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.7203
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.8706
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.948
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.8985
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.8609
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.9117
بستر CYP450 3A4 غیر بستر 0.6458
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.7177
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.7873
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.8271
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.7634
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.8353
بی بندوباری مهارکننده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP پایین 0.85
تست ایمز غیر سمی AMES 0.511
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.7811
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.9914
سمیت حاد موش 2.4903 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.8936
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.7957
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

پنج − 1 =