داروهای ضد عفونت

آمیکاسین

آمیکاسین یک آمینوگلیکوزید است که برای درمان عفونت های ناشی از سویه های مقاوم تر از باکتری های گرم منفی و برخی باکتری های گرم مثبت استفاده می شود.

نام های تجاری

آریکایس

زمینه

آمیکاسین یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید نیمه مصنوعی است که از کانامایسین A مشتق شده است.  آمیکاسین با اسیلاسیون با زنجیره جانبی l-(-)-γ-آمینو-α-هیدروکسی بوتیریل در گروه آمینو C-1 از بخش دئوکسی استرپتامین سنتز می شود. کانامایسین .

خاصیت منحصر به فرد آمیکاسین این است که در برابر باسیل های گرم منفی مقاوم تر مانند Acinetobacter baumanii و Pseudomonas aeruginosa فعالیت می کند. آمیکاسین همچنین در برابر اکثر باسیل‌های گرم منفی هوازی از خانواده انتروباکتریاسه، از جمله نوکاردیا و برخی از مایکوباکتریوم‌ها (M. avium-intracellulare، M. chelonae و M. fortuitum) فعالیت بسیار خوبی دارد . M. avium-intracellulare (MAC) یک نوع مایکوباکتریوم غیر سلی (NTM) است که در آب و خاک یافت می شود. علائم این بیماری شامل سرفه مداوم، خستگی، کاهش وزن، تعریق شبانه و تنگی نفس و سرفه خونی است.

در حال حاضر چندین نوع آمیکاسین استفاده می شود، از جمله تزریق داخل وریدی (IV) یا عضلانی (IM).  در سپتامبر 2018، سوسپانسیون استنشاقی لیپوزومی این دارو توسط FDA برای درمان بیماری ریوی ناشی از باکتری مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) در جمعیت کوچکی از بیماران مبتلا به این بیماری که به درمان سنتی پاسخ نمی‌دهند، تأیید شد.

گروه ها

تایید شده، تحقیقاتی، مورد تایید دامپزشکی

ساختار

آمیکاسین یک آمینوگلیکوزید است که برای درمان عفونت های ناشی از سویه های مقاوم تر از باکتری های گرم منفی و برخی باکتری های گرم مثبت استفاده می شود.

آمیکاسین

وزن
میانگین: 585.6025
تک ایزوتوپی: 585.285736487
فرمول شیمیایی
22 H 43 N 5 O 13

فارماکولوژی

نشانه
تزریق سولفات آمیکاسین در درمان کوتاه‌مدت عفونت‌های باکتریایی جدی ناشی از سویه‌های حساس باکتری‌های گرم منفی، از جمله گونه‌های سودوموناس، اشریشیا کلی، گونه‌های پروتئوس ایندول مثبت و ایندول منفی، گونه‌های پروویدنسیا، کلبسیلا-انتروباکتر نشان داده می‌شود. – گونه Serratia و همچنین گونه Acinetobacter (Mima-Herellea).

مطالعات بالینی نشان داده است که تزریق سولفات آمیکاسین در سپتی سمی باکتریایی (از جمله سپسیس نوزادان) موثر است. در عفونت های جدی دستگاه تنفسی، استخوان ها و مفاصل، سیستم عصبی مرکزی (از جمله مننژیت) و پوست و بافت نرم؛ عفونت های داخل شکمی (از جمله پریتونیت)؛ و در سوختگی ها و عفونت های بعد از عمل (از جمله جراحی بعد از عروق).

مطالعات بالینی نشان داده است که آمیکاسین در عفونت های جدی، پیچیده و مکرر دستگاه ادراری ناشی از ارگانیسم های فوق نیز موثر است. آمینوگلیکوزیدها، از جمله آمیکاسین، در اولین دوره‌های بدون عارضه عفونت‌های دستگاه ادراری نشان داده نمی‌شوند، مگر اینکه ارگانیسم‌های ایجادکننده نسبت به آنتی‌بیوتیک‌هایی که سمیت کمتری دارند، حساس نباشند.

در سپتامبر 2018، اندیکاسیون جدیدی با مسیر دوز جدید برای این دارو تایید شد. سوسپانسیون استنشاقی لیپوزوم آمیکاسین برای درمان بیماری ریوی ناشی از گروهی از باکتری ها، مایکوباکتریوم آویوم کمپلکس (MAC) در جمعیت محدودی از بیماران مبتلا به این بیماری که به درمان های مرسوم (بیماری مقاوم به درمان) پاسخ نمی دهند تأیید شد.  این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس دستیابی به تبدیل کشت خلط (که به عنوان 3 کشت خلط ماهانه منفی متوالی تعریف می شود) تا ماه 6 درمان تایید می شود. مزیت بالینی هنوز مشخص نشده است.

فارماکودینامیک

آمیکاسین یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید است. آمینوگلیکوزیدها به باکتری‌ها متصل می‌شوند و باعث اشتباه خواندن t-RNA می‌شوند و باکتری‌ها قادر به سنتز پروتئین‌های حیاتی برای رشد خود نیستند. آمینوگلیکوزیدها عمدتاً در درمان عفونت‌های شامل باکتری‌های هوازی و گرم منفی مانند سودوموناس، اسینتوباکتر و انتروباکتر مفید هستند. علاوه بر این، برخی از مایکوباکتری ها، از جمله باکتری هایی که باعث سل می شوند، به آمینوگلیکوزیدها حساس هستند. عفونت های ناشی از باکتری های گرم مثبت را می توان با آمینوگلیکوزیدها نیز درمان کرد، با این حال، سایر آنتی بیوتیک ها ممکن است قوی تر و سمیت کمتری برای انسان داشته باشند.

مکانیسم عمل

مکانیسم اصلی اثر آمیکاسین مانند همه آمینوگلیکوزیدها است. به زیر واحدهای ریبوزومی باکتری 30S متصل می شود و با اتصال mRNA و محل های گیرنده tRNA تداخل می کند و در رشد باکتری ها اختلال ایجاد می کند. این منجر به اختلال در سنتز طبیعی پروتئین و تولید پپتیدهای غیرعملکردی یا سمی می شود. اقدامات دیگری برای داروهای این کلاس فرض شده است.  آمیکاسین و همچنین بقیه آمینوگلیکوزیدها به طور کلی ضد باکتری های گرم مثبت و گرم منفی هستند.

هدف اقدامات ارگانیسم
آپروتئین ریبوزومی 30S S12
بازدارنده
اشریشیا کلی (سویه K12)

جذب

پس از تزریق عضلانی به سرعت جذب می شود. جذب سریع از صفاق و پلور اتفاق می افتد. جذب خوراکی و موضعی ضعیف. از آبیاری مثانه و تزریق داخل نخاعی جذب ضعیفی دارد.

انتظار می رود فراهمی زیستی این دارو در درجه اول از تفاوت های فردی در کارایی نبولایزر و آسیب شناسی راه هوایی متفاوت باشد.

پس از تجویز IM یک دوز واحد آمیکاسین 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه، حداکثر غلظت آمیکاسین در پلاسما 25-17 میکروگرم در میلی لیتر در عرض 45 دقیقه تا 2 ساعت به دست می آید.

پس از انفوزیون وریدی همان دوز داده شده در طی 1 ساعت، حداکثر غلظت پلاسمایی دارو به طور متوسط ​​38 میکروگرم در میلی لیتر بلافاصله پس از انفوزیون، 5.5 میکروگرم در میلی لیتر در 4 ساعت و 1.3 میکروگرم در میلی لیتر در 8 ساعت است.

حجم توزیع

  • 24 لیتر (28 درصد افراد بالغ سالم با وزن بدن).

پس از تجویز دوزهای معمول آمیکاسین، آمیکاسین در استخوان، قلب، کیسه صفرا و بافت ریه یافت شده است. آمیکاسین همچنین در صفرا، خلط، ترشحات برونش و مایعات بینابینی، جنب و سینوویال توزیع می شود.

اتصال به پروتئین

اتصال پروتئین آمیکاسین در سرم ≤ 10٪ است.

متابولیسم

ساختار آمیکاسین برای کاهش مسیر احتمالی غیرفعال سازی آنزیمی تغییر یافته است و در نتیجه مقاومت باکتریایی کاهش می یابد. بسیاری از سویه های ارگانیسم های گرم منفی مقاوم به جنتامایسین و توبرامایسین نشان داده اند که در شرایط آزمایشگاهی به آمیکاسین حساس هستند.

مسیر حذف

این دارو از طریق کلیه ها دفع می شود. در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه، 94-98٪ از یک دوز IM یا IV آمیکاسین بدون تغییر توسط فیلتراسیون گلومرولی در کلیه طی 24 ساعت دفع می شود. آمیکاسین در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی و سالم دارند، می‌تواند به طور کامل طی 10 تا 20 روز بهبود یابد.

در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، کلیرانس آمیکاسین کاهش یافته است. هر چه آسیب شدیدتر باشد، ترخیص کالا از گمرک کندتر است. فاصله بین دوزهای آمیکاسین باید با توجه به سطح نارسایی کلیوی تنظیم شود. نرخ کلیرانس درون زا کراتینین و کراتینین سرم که همبستگی بالایی با نیمه عمر سرمی آمیکاسین دارند، ممکن است به عنوان راهنمای دوز مورد استفاده قرار گیرند.

نیمه عمر

نیمه عمر حذف پلاسمایی آمیکاسین در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه معمولاً 3-2 ساعت است و در بزرگسالان با نارسایی شدید کلیوی بین 30 تا 86 ساعت گزارش شده است.

ترخیص کالا از گمرک

متوسط ​​نرخ کلیرانس سرمی حدود 100 میلی لیتر در دقیقه و نرخ کلیرانس کلیوی 94 میلی لیتر در دقیقه در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی است.

سمیت

خوراکی (LD50): 6000 mg/kg (موش) MSDS . در حال حاضر هیچ پادزهری برای سمیت در دسترس نیست. این دارو تنها 20 درصد قابل دیالیز است. با این حال، این بر اساس نوع فیلتر همودیالیز مورد استفاده متغیر است.

سمیت کلیوی

سمیت کلیوی خفیف و برگشت پذیر ممکن است در 5 تا 25 درصد بیماران مشاهده شود. آمیکاسین در سلول های لوله های کلیوی پروگزیمال تجمع می یابد. با وجود قرار گرفتن در معرض مداوم دارو، بازسازی سلول های لوله ای رخ می دهد. مسمومیت معمولاً چند روز پس از شروع درمان رخ می دهد. آمیکاسین ممکن است بیماری کلیوی از قبل موجود را تشدید کند.

سمیت گوش

ممکن است سمیت غیر قابل برگشتی ایجاد کند. به نظر می رسد سمیت سمی برچسب با قرار گرفتن در معرض تجمعی در ارتباط است. تجمع دارو در اندولنف و پری لنف گوش داخلی باعث آسیب جبران ناپذیری به سلول های مویی حلزون گوش یا قله آمپولار کریستا در مجموعه دهلیزی می شود. شنوایی با فرکانس بالا ابتدا با پیشرفتی که منجر به از دست دادن شنوایی فرکانس پایین می شود از دست می رود. مسمومیت بیشتر ممکن است منجر به دژنراسیون رتروگراد عصب هشتم جمجمه ای (ویستیبولوکوکلر) شود. سمیت دهلیزی ممکن است باعث سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، سرگیجه و از دست دادن تعادل شود.

بلوک عصبی عضلانی

علاوه بر موارد فوق، آمیکاسین ممکن است انسداد عصبی عضلانی را تشدید کند، با این حال، کمتر رایج است.

استفاده در بارداری

دسته D. جنتامایسین و سایر آمینوگلیکوزیدها از جفت عبور می کنند. شواهدی از جذب انتخابی جنتامایسین توسط کلیه جنین وجود دارد که منجر به آسیب به نفرون های نابالغ می شود. آسیب عصب هشتم جمجمه نیز پس از مواجهه درون رحمی با برخی از آمینوگلیکوزیدها گزارش شده است. به دلیل شباهت شیمیایی، همه آمینوگلیکوزیدها باید به طور بالقوه نفروتوکسیک و اتوتوکسیک برای جنین در حال رشد در نظر گرفته شوند. سطح آمیکاسین درمانی در خون مادر با ایمنی برای جنین برابری نمی کند. در مطالعات سمیت باروری در موش و موش، هیچ اثری بر باروری یا سمیت جنینی مشاهده نشد.

استفاده در شیردهی

مشخص نیست که آمیکاسین در شیر مادر ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که اثرات مضر احتمالی بر روی نوزاد مشخص نیست، توصیه می‌شود در صورت تجویز آمیکاسین به مادران شیرده، شیرخواران در طول درمان با شیر مادر تغذیه نشوند.

مسیرها

مسیر دسته بندی
مسیر اقدام آمیکاسین عمل دارویی

محصولات

مواد تشکیل دهنده محصول 

جزء UNII CAS کلید INCHI
آمیکاسین سولفات N6M33094FD 39831-55-5 FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N

 

بین المللی / مارک های دیگر
آمکسل (ابوت) آموکین (بریستول-مایرز اسکوئیب) بیکلین (بریستول-مایرز اسکوئیب) ارکاسین (براون و بورک) فارسیکلین (آزمایشگاه های فاران) / فلکسلیت (براس) کمین (بوش) نوامین بریستول-مایرز اسکوئیب) ) Selaxa (Proel) Selemycin (Medochemie) Sikacin (Shiteh Organic) Tipkin (TP Drug) Tybikin (M & H) Ukaject (Unimed Pharm) Unikin (Union) Uzix (رافارم) Xylanal (Epsilon) )
نام تجاری محصولات نسخه ای
محصولات نسخه عمومی
تایید نشده / محصولات دیگر 

شناسه های شیمیایی

UNII
84319SGC3C
شماره CAS
37517-28-5
کلید InChI
LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N
InChI
InChI=1S/C22H43N5O13/c23-2-1-8(29)20(36)27-7-3-6(25)18(39-22-16(34)15(33)13(31)9( 4-24)37-22)17(35)19(7)40-21-14(32)11(26)12(30)10(5-28)38-21/h6-19,21-22, 28-35H,1-5,23-26H2,(H,27,36)/t6-,7+,8-,9+,10+,11-,12+,13+,14+,15-, 16+،17-،18+،19-،21+،22+/m0/s1
نام IUPAC
(2S)-4-آمینو-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-آمینو-2-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-آمینو-3,5 -دی هیدروکسی-6-(هیدروکسی متیل) اگزان-2-یل]اکسی}-4-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(آمینو متیل)-3,4,5-تری هیدروکسیکسان-2-ایل ]اکسی}-3-هیدروکسی سیکلوهگزیل]-2-هیدروکسی بوتانامید
لبخند می زند
NCC[C@H](O)C(=O)N[C@@H]1C[C@H](N)[C@@H](O[C@H]2O[C@H]( CN)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1O[C@H ](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O

فرمهای مقدار مصرف

خواص
حالت
جامد
ویژگی های تجربی
ویژگی ارزش منبع
نقطه ذوب (درجه سانتیگراد) 214 MSDS
نقطه جوش (درجه سانتیگراد) 632.23 https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_US_CB8146049.aspx
حلالیت در آب 50 میلی گرم در میلی لیتر https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Sigma/Product_Information_Sheet/a1774pis.pdf
logS -0.5 ADME Research، USCD: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/amikacin#section=حلالیت
pKa 8.1 http://www.druginfosys.com/drug.aspx?drugcode=45&type=1

 

خواص پیش بینی شده
ویژگی ارزش منبع
حلالیت در آب 49.7 میلی گرم در میلی لیتر ALOGPS
logP -3.2 ALOGPS
logP -8.6 Chemaxon
logS -1.1 ALOGPS
pKa (قوی ترین اسیدی) 12.1 Chemaxon
pKa (قوی ترین پایه) 9.79 Chemaxon
بار فیزیولوژیکی 4 Chemaxon
تعداد گیرنده هیدروژن 17 Chemaxon
تعداد اهداکنندگان هیدروژن 13 Chemaxon
مساحت سطح قطبی 331.94 Å 2 Chemaxon
تعداد اوراق قابل چرخش 10 Chemaxon
انکسار 129.84 متر 3 · مول -1 Chemaxon
قطبی پذیری 58.06 Å 3 Chemaxon
تعداد حلقه ها 3 Chemaxon
فراهمی زیستی 0 Chemaxon
قانون پنج خیر Chemaxon
فیلتر Ghose خیر Chemaxon
قانون وبر خیر Chemaxon
قانون MDDR مانند آره Chemaxon

 

ویژگی های پیش بینی شده ADMET
ویژگی ارزش احتمال
جذب روده انسان 0.9405
سد خونی مغزی 0.9659
Caco-2 نفوذپذیر 0.7583
سوبسترای P-گلیکوپروتئین لایه 0.5129
مهارکننده P-گلیکوپروتئین I غیر بازدارنده 0.7336
مهارکننده P-گلیکوپروتئین II غیر بازدارنده 0.8383
ناقل کاتیون آلی کلیه غیر بازدارنده 0.8614
بستر CYP450 2C9 غیر بستر 0.816
بستر CYP450 2D6 غیر بستر 0.8309
بستر CYP450 3A4 غیر بستر 0.5664
بستر CYP450 1A2 غیر بازدارنده 0.9381
مهارکننده CYP450 2C9 غیر بازدارنده 0.9237
مهارکننده CYP450 2D6 غیر بازدارنده 0.9249
مهارکننده CYP450 2C19 غیر بازدارنده 0.9128
مهارکننده CYP450 3A4 غیر بازدارنده 0.9434
بی بندوباری بازدارنده CYP450 بی بندوباری مهاری CYP کم 0.8866
تست ایمز غیر سمی AMES 0.6813
سرطان زایی غیر سرطان زا 0.9635
تجزیه زیستی آماده زیست تخریب پذیر نیست 0.5512
سمیت حاد موش 1.7506 LD50، mol/kg قابل اجرا نیست
مهار hERG (پیش بینی I) مهار کننده ضعیف 0.9926
مهار hERG (پیش بینی کننده II) غیر بازدارنده 0.6366
منبع

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

پانزده + 6 =